人用药物安全药理学试验相关问题解答

　　人用药物安全药理学试验(Safety Pharmacology)是指针对新的化合物或者药物，在体外、体外和临床试验等多个阶段对其药理作用和安全性进行评估的过程。其目的在于评估新化合物或新药物在生物体内的药理作用及其对器官、系统的影响，评估其对人体的安全性。本文将就人用药物安全药理学试验的基本原则、研究方法以及在临床试验中的应用等方面进行详细介绍。

问 什么是安全药理学？

　　答 药理学研究可以分为三类：主要药效学、次要药效学和安全药理学，其中安全药理学试验是研究某物质在治疗剂量及以上剂量的暴露水平时，对生理功能潜在的非预期药效学作用，是新药临床前安全性评价领域中的重要组成部分。目的包括明确受试物可能与人体安全性有关的非预期药效学特性、评价毒理试验和(或)临床试验中观察到的不良药效学和(或)病理生理学作用以及研究已观察到的和疑似的不良药效学作用的机制。本指导原则主要用于规范安全药理学试验设计，一般适用于人用新化学实体和生物制品，在某些情况下，也适用于已上市药品。

问 安全药理学试验包括哪些内容？

　　答 该指导原则推荐了核心组合试验、补充试验及追加试验的框架。其中，安全药理学试验核心组合由三部分组成，分别是中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统。中枢神经系统的主要研究内容包括运动功能、行为改变、协调功能、感觉或运动反射和体温。可采用功能组合试验(FOB)、改良Ir win’s试验等方法。心血管系统的研究内容主要包括血压、心率、心电图，也应考虑包括复极化和传导异常试验方法在内的体内、体外和(或)离体评价方法。呼吸系统包括呼吸频率、气量或血红蛋白氧饱和度等内容。动物的临床观察一般不适于评价呼吸功能，需要用适宜的方法定量这些呼吸功能指标。

　　另外，通过安全药理学核心组合试验结果、临床试验结果、药物警戒信息、体内或体外试验的结果以及文献报道等，可适当地追加或补充安全药理学试验。追加试验可提供对核心组合试验所获信息更进一步的理解。比如在中枢神经系统中，可以补充行为药理学、学习和记忆、配体特异性结合、神经化学、视觉、听觉和(或)电生理检查等内容;在心血管系统中，可以增加对心输出量、血管收缩性、血管阻力、内源性和(或)外源性物质对心血管反应的影响等内容;在呼吸系统中，可以增加对气道阻力、顺应性、肺动脉压、血气分析、血pH的试验。当受试药物对核心组合试验以外的器官系统有潜在不良药理作用的可能，需要进行补充试验，主要包括对肾脏/泌尿系统、自主神经系统、胃肠道系统等。

问 对于每一种新药，是否必须进行安全药理学研究？

　　答 一般情况下，在首次用于人体前，应完成安全药理学的核心组合试验。如果仍存在安全性担忧时，也应完成相应的追加或补充试验。如果已有经过恰当设计和实施的，用于阐明安全药理学指标的毒性试验信息等情况，可减少或免除相应的安全药理学试验。临床试验期间也可以增加另外的安全药理学试验，从而阐明在动物和人体已出现的或怀疑可能出现的不良反应。对于追加和补充的安全药理学试验，应在药物批准上市前完成评价研究。如果认为不需要开展此项试验研究，则应说明理由。如果已有恰当设计和实施的，用于阐明安全药理学指标的毒性试验信息或来自于临床试验的数据，可支持安全性评价和取代安全药理学试验。

　　免做安全药理学试验主要有以下几种情况。第一，药理作用清楚，并证明其系统暴露或分布到其他组织器官的血药浓度水平很低的局部用药。第二，用于治疗晚期癌症患者的细胞毒性药物，第一次用于人体之前可不必进行安全药理学试验。但其为全新作用机制的细胞毒性药物时，仍建议进行安全药理学试验。第三，具有高度特异性受体靶点的生物制品，在安全药理学试验的评价指标作为毒理和(或)药效试验的一部分时可不进行。第四，与原化合物具有类似药代动力学和药效学性质的新的盐型。

问 进行安全药理学研究，是否需要遵从GLP规范？

　　答 正常情况下，安全药理学核心组合试验应遵循GLP规范，追加和补充试验应该尽最大可能遵循GLP规范。由于某些安全药理学试验的独特设计和实际可操作性，即使未能完全遵循GLP规范，也必须强调应确保安全药理学试验资料的质量和完整性，通过适当的试验实施记录文件和资料归档，以确保试验过程的可重复性。任何未遵循GLP的试验或试验的某部分均应说明其合理性，并应对安全药理学指标产生的潜在影响进行解释说明。另外，一般情况下，主要药效学试验和次要药效学试验不必遵循GLP规范进行。

　　(摘编自《ICH基础知识500问》，中国医药科技出版社出版)