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医疗器械(体外诊断试剂)临床试验100个常见问题答疑

来源:飞速度医疗器械咨询  发布时间:2018-12-06  浏览:

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  医疗器械临床试验过程周期长、要求严格,常遇五花八门的小问题,小编发布过一篇《医疗器械临床试验常见问题解答》,本篇继续探讨临床试验常见问题,本期在原有30个常见问题的基础上又添加了由南京阿尔法医学提供的将近70个疑难问题。CRA、CRC、项目经理不妨看看丰富知识面,遇到问题再也不会像“无头苍蝇,四处乱撞”。以下内容为临床研究人员提供了100个医疗器械和体外诊断试剂(IVD)临床试验操作常见问题的答疑和解决方法指导。

临床常见问题

  医疗器械(体外诊断试剂)临床试验100个常见问题答疑

  1、关于临床试验用医疗器械注册检验报告一年有效期问题
  答:《医疗器械临床试验质量管理规范》第七条规定:“质量检验结果包括自检报告和具有资质的检验机构出具的一年内的产品注册检验合格报告”。对于其中检验机构的一年内的产品注册检验合格报告,在多中心开展临床试验的情形,是以检验报告出具时间至临床试验牵头单位伦理审查通过时间计算一年有效期;在非多中心开展临床试验的情形,是以检验报告出具时间至每家临床试验机构伦理审查通过时间分别计算一年有效期。

  2、关于医疗器械临床试验备案问题
  答:依据《关于医疗器械临床试验备案有关事宜的公告》(2015年第87号)第一条要求,开展医疗器械临床试验,申办者与每家临床试验机构签订协议或合同后,均可向申办者/代理人所在地省级食品药品监督管理部门备案。备案后,即可开展临床试验。同一个临床试验项目多次备案时,申办者应当同时提供前期已取得的所有备案表。省级食品药品监督管理部门在《医疗器械临床试验备案表》“备案号”栏应予以注明,做到同一项目临床试验备案号统一可查。

  3、关于非多中心临床试验的方案一致性问题
  答:对于在两个临床试验机构开展的医疗器械临床试验,若其临床试验设计符合《医疗器械临床试验质量管理规范》中多中心临床试验的相关要求,应当明确一个临床试验机构作为牵头单位,并按照同一试验方案同期开展临床试验,以确保在临床试验方案执行、试验用医疗器械使用方面的一致性。上述临床试验的统计分析原则和方法可参照多中心临床试验的要求进行。由牵头单位组织汇总两个临床试验机构试验小结,形成临床试验报告,加盖两个临床试验机构印章。

  4、《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》适用范围的问题
  该办法适用于在中华人民共和国境内开展医疗器械(含按照医疗器械管理的体外诊断试剂产品)临床试验的机构备案管理工作。开展医疗器械临床试验的医疗机构和其他承担体外诊断试剂临床试验的血液中心和中心血站、设区的市级以上疾病预防控制中心、戒毒中心等非医疗机构应当按照本办法实行备案。

  5、关于《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》过渡期的安排
  答:为了保证临床试验工作的持续开展,自2018年1月1日至2018年12月31日,医疗器械临床试验申办者可以继续选择经食品药品监管总局会同国家卫生计生委认定的药物临床试验机构开展临床试验。其中,体外诊断试剂临床试验申办者还可以继续按照《食品药品监管总局关于实施〈医疗器械注册管理办法〉和〈体外诊断试剂注册管理办法〉有关事项的通知》(食药监械管〔2014〕144号)中的有关规定,选择省级卫生医疗机构开展临床试验;对于特殊使用目的体外诊断试剂,可以在符合要求的市级以上的疾病预防控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等机构开展临床试验。
  自2019年1月1日起,医疗器械(包括体外诊断试剂)临床试验申办者应当选取已经在备案系统备案的医疗器械临床试验机构,按照《医疗器械临床试验质量管理规范》(食品药品监管总局 国家卫生计生委令第25号)和《体外诊断试剂注册管理办法》(食品药品监管总局令第5号)的有关要求开展临床试验。

  6、关于体外诊断试剂临床试验检测结果不一致样本的确认
  答:临床试验方案中应明确试验用体外诊断试剂和对比试剂检测结果不一致样本的判定依据,对临床试验中判定为检测结果不一致的样本应采用“金标准”或其他合理的方法进行复核,方案中应明确用于复核的“金标准”或方法。临床试验报告中应给出最终确认的结果或判定,如无需复核,应详细说明理由。

  7、医疗器械临床试验中的样本量如何确定?
  答:试验样本量以试验的主要评价指标来确定。需在临床试验方案中说明确定样本量的相关要素和样本量的具体计算方法。确定样本量的相关要素包括临床试验的设计类型和比较类型、主要评价指标的类型和定义、主要评价指标有临床实际意义的界值δ(如适用)、主要评价指标的相关参数(如预期有效率、均值、标准差等)、Ⅰ类错误率α和Ⅱ类错误率β以及预期的受试者脱落比例等。
  主要评价指标的相关参数依据已公开发表的资料或探索性试验的结果来估算,需要在临床试验方案中明确这些估计值的来源依据。如主动脉覆膜支架的非劣效试验设计,一般建议α取双侧0.05,β不大于0.20。具体可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。对于相关指导原则中对于样本量有明确规定的医疗器械,还需考虑按照指导原则中的相应要求。附:IVD临床试验样本量常见问题解答

  8、对于外周血管内支架产品,开展临床试验时,主要终点方面有何建议?
  答:对于外周血管内支架产品,目前临床试验采用的主要研究终点一般建议为12个月的靶血管通畅率。

  9、体外诊断试剂在进行临床试验时,如采用测序方法作为对比方法,针对测序方法应提供哪些临床资料?
  (1)信息性内容:采用测序方法时,临床试验资料中应提供测序方法的相关信息。Ⅰ、应提供测序方法原理、测序仪型号、测序试剂及消耗品的相关信息;Ⅱ、应提供测序方法所用引物相关信息,如基因区段选择,分子量、纯度、功能性实验等资料。引物设计应合理涵盖考核试剂扩增的靶核酸区段、位点、及所有突变类型。
  (2)方法学验证信息:Ⅰ、对所选测序方法的分析性能进行合理验证,尤其是最低检测限的确认,建议将所选测序方法与申报试剂的相关性能进行适当比对分析。Ⅱ、测序方法应建立合理的阳性质控品和阴性质控品对临床样本的检测结果进行质量控制。
  (3)测序结果信息:除结果数据表中的测序结果外,应提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料。

  10、单组目标值医疗器械临床试验设计中,目标值的定义和构建原则是什么?
  答:与目标值比较的单组设计需事先指定主要评价指标有临床意义的目标值,通过考察单组临床试验主要评价指标的结果是否在指定的目标值范围内,从而评价试验器械有效性/安全性。由于没有设置对照组,单组目标值设计的临床试验无法确证试验器械的优效、等效或非劣效,仅能确证试验器械的有效性/安全性达到专业领域内公认的最低标准。
  目标值是专业领域内公认的某类医疗器械的有效性/安全性评价指标所应达到的最低标准,包括客观性能标准(Objective performance criteria,OPC)和性能目标(Performance goal,PG)两种。目标值通常为二分类(如有效/无效)指标,也可为定量指标,包括靶值和单侧置信区间界限(通常为97.5%单侧置信区间界限)。对临床试验结果进行统计分析时,需计算主要评价指标的点估计值和单侧置信区间界限值,并将其与目标值进行比较。
  目标值的构建通常需要全面收集具有一定质量水平及相当数量病例的临床研究数据,并进行科学分析(如Meta分析)。随着器械技术和临床技能的提高,OPC可能发生改变,需要对临床数据重新进行分析以确认。

  11、医疗器械临床试验若采用平行对照设计,对照产品的选择原则是什么?
  答:对于治疗类产品,选择阳性对照时,优先采用疗效和安全性已得到临床公认的已上市同类产品。如因合理理由不能采用已上市同类产品,可选用尽可能相似的产品作为阳性对照,其次可考虑标准治疗方法。标准治疗方法包括多种情形,其中包括药物治疗等。在试验器械尚无相同或相似的已上市产品或相应的标准治疗方法时,若试验器械的疗效存在安慰效应,试验设计需考虑安慰对照,此时,尚需综合考虑伦理学因素。若已上市产品的疗效尚未得到临床公认,试验设计可根据具体情形,考虑标准治疗方法对照或安慰对照,申请人需充分论证对照的选取理由。

  12、选择体外诊断试剂临床试验机构除法规要求资质外,还应考虑的因素有哪些?
  答:选择体外诊断试剂临床试验机构,除参照法规资质要求外,还应同时关注临床试验机构是否具备开展临床试验的条件和能力。首先,临床试验机构应具备开展相应检测项目的能力,应熟悉拟考核产品相应检测项目,日常开展相应检测。如为新产品新标志物,亦应选择熟悉相应方法或同类其他检测,并常规开展相关疾病诊疗工作的机构开展试验。对机构检测能力的评价应包括实验室条件及人员。其次,所选机构应能收集足够的适应症人群入组进行试验,选择对于产品特定适应症具备相应学科优势的机构开展试验。另外,临床试验机构应能够确保配合注册申报过程,包括进行必要的补充试验,配合临床试验核查等。

  13、什么是软件核心算法?如果没有医疗影像和数据的后处理算法,是否可以算作无核心算法?
  答:核心算法是指实现软件核心功能(软件在预期使用环境完成预期用途所必需的功能)所必需的算法,包括但不限于成像算法、后处理算法和人工智能算法。

  14、三类X射线产品在临床试验时要考虑的临床部位包括哪些?
  答:可以参考《医用X射线诊断设备(第三类)产品注册技术审查指导原则》。临床部位包括胸部、腹部、骨与软组织;若用于造影检查,部位应增加胃肠道、主动脉、器官脏器血管、冠状动脉血管(若有)。产品不同临床部位亦不同。

  15、如何统计体外诊断试剂定量检测产品临床试验数据?
  答:对于定量检测产品,其临床试验结果应依据产品的检测性能选择回归分析等适宜的统计分析方法,在合理的置信区间,考察两种试剂结果是否呈显著相关性,定量值结果是否存在显著统计学差异。如有可能,建议应考虑到在不同的样本浓度区间试剂的性能可能存在的差异,对总体浓度范围进行区间分层统计,对不同浓度区间内的结果进行相关性分析以更好的验证两种试剂的相关性。

  16、开展平行对照临床试验时,如因合理理由不能采用已上市同类产品作为对照产品,是否可选择相似产品作为对照产品?
  答:开展平行对照临床试验时,如因合理理由不能采用已上市同类产品作为对照产品,可综合考虑产品设计特征、临床试验前研究结果、风险受益分析、临床试验目的、临床试验评价指标和随访时间等因素,考虑选择疗效和安全性已得到公认、适用范围与试验器械相同、临床试验设定的评价指标与试验器械具有可比性的已上市相似产品作为对照产品。

  17、已有境外医疗器械临床试验数据的产品,如境内也有已发布的相应产品的临床试验指导原则,此时产品境外临床试验数据是否必须完全满足境内相应指导原则要求?
  答:境外进行的临床试验可能符合试验开展所在国家(地区)的技术审评要求,但不一定完全符合我国相关审评要求。例如进行临床试验设计时,有些国家仅要求临床试验能够得出器械性能达到某一观察终点的结论。但在我国申报注册时,可能要求该器械性能达到多个观察终点才可确认其有效性,且医疗器械的安全性有适当的证据支持。若国家药品监督管理局发布特定医疗器械的技术审评指导原则中含有对其临床试验的相关要求,该器械境外临床试验应考虑有关要求,存在不一致时,应提供充分、合理的理由和依据。

  18、接受境外医疗器械临床试验数据时,是否境外临床试验数据中一定需要包括华人试验数据?
  答:受境外医疗器械临床试验数据时,境外临床试验数据中不一定需要包括华人试验数据。根据《接受医疗器械境外临床试验数据指导原则》,可能对临床试验结果产生影响的因素不仅限于人种差异,需根据产品特性综合考虑受试人群差异、临床试验条件差异等的影响。虽然已知这些因素客观存在并会对临床试验产生一定的影响,但对各因素影响程度的判定还应结合拟申报器械的特性、临床试验目的等进行。根据医疗器械发展现状、临床使用经验、以及对相关疾病和诊疗方法的认知,能够对大部分医疗器械的临床试验数据所产生的影响判定出不具有实际临床意义时,可不要求逐一证明。能够确定某些因素对临床试验数据产生有临床意义的影响时,或难以判定某些因素对临床试验数据是否产生有临床意义的影响时,申请人应阐明降低或消除各项差异影响所采用的方法,如可根据需要考虑进行对受试人群进行亚组设计,或对已有的临床试验数据进行亚组分析。

  19、列入《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》的医疗器械是否必须在境内开展临床试验?
  答:根据《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》,列入《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》的医疗器械,可以根据本指导原则提交境外临床试验数据。在遵循伦理原则、依法原则和科学原则的基础上,境外临床试验数据如符合我国注册相关技术要求,数据科学、完整、充分,可不在境内开展临床试验。

  20、通过同品种医疗器械临床数据进行临床评价时,如果选取其他注册人的产品作为同品种医疗器械进行对比,生产工艺、临床数据等资料需不需要获取同品种医疗器械注册人的授权?
  答:根据《医疗器械临床评价技术指导原则》(总局通告2015年第14号),对于通过同品种医疗器械临床数据进行分析评价的要求中,明确数据应是合法获得的相应数据。《食品药品监管总局关于执行医疗器械和体外诊断试剂注册管理办法有关问题的通知》(食药监[2015] 247号)基于数据应合法获得,规定依据《导则》第六条开展临床评价的,如使用了同品种医疗器械的生产工艺、临床数据等资料,申请人应提交同品种医疗器械生产工艺、临床数据等资料的使用授权书。《医疗器械注册管理法规解读之五》对于医疗器械临床评价数据授权要求进行了进一步解读,对于拟使用的同品种医疗器械非公开数据等提出授权要求,以保证数据来源的合法性;使用公开发表的数据,如公开发表的文献、数据、信息等,不需取得授权。因此,通过同品种医疗器械对比进行临床评价时,若选取其他注册人的产品作为同品种医疗器械,数据如果来自公开数据、试验测量、行业共识等,可不要求提供数据使用授权书。

  21、《医疗器械临床评价技术指导原则》中关于同品种医疗器械的判定,提出十六项对比项目,需要逐项对比吗?
  答:《医疗器械临床评价技术指导原则》中提到“与每一个同品种医疗器械进行对比的项目均应包括但不限于附2列举的项目”同时指出“若存在不适用的项目,应说明不适用的理由”,附录2列举了包括基本原理、安全性标准、符合的国家标准、行业标准、适用范围等项目。申请人在进行对比时,应充分考虑产品的设计特点、关键技术、适用范围和风险程度等,选择对比项目并阐述理由,例如超声理疗设备比对应重点考虑设备的结构组成、基本原理、主要性能指标、关键部件(主要指探头或治疗头)、预期用途等,对于生产工艺、使用方法等,由于生产工艺对该产品的安全有效性的影响可通过其他项目的对比进行评价,使用方法对于同类产品基本相似,可不进行对比。

  22、某产品从Ⅱ类升到Ⅲ类,类别调整后的产品可采用自身临床数据作为同品种临床数据进行临床评价吗?
  答:可以,但应充分收集其作为Ⅱ类产品时的上市前和上市后数据,进行合理地总结和分析。主要关注申报产品是否在正常使用条件下,产品可达到预期性能;与预期受益相比较,产品的风险是否可接受;产品的临床性能和安全性是否均有适当的证据支持。

  23、按照同品种医疗器械临床数据进行临床评价时,如检索不到同品种医疗器械的临床文献怎么办?
  答:同品种医疗器械临床数据的收集、分析与评价,根据申报产品设计特点、关键技术、适用范围和风险程度的不同,具有不同作用,包括确认同品种医疗器械的安全有效性是否已得到临床公认,风险受益是否在可接受范围内;充分识别同品种医疗器械的临床使用风险,为申报产品的风险受益分析提供信息;通过临床数据确认非临床研究的剩余风险;为部分非临床研究(如台架试验)测试结果的评价提供临床数据等。
  同品种产品临床数据除了临床文献数据,还包括临床经验数据和临床试验数据,临床经验数据包括已完成的临床研究数据集、不良事件数据集和与临床风险相关的纠正措施数据集,其中不良事件数据集可以通过监管机构上市后的投诉、不良事件公开获取。此外,申请人还需确认选取的同品种产品是否为同类产品中临床关注度较高的、安全有效性已得到公认的产品,以及文献检索策略是否恰当,能否保证检索的全面性。

  24、若注册产品中包括A和B两个型号,申办者是否可选择典型型号A型号开展临床试验?
  答:可以选取典型型号A开展临床试验,对于未开展临床试验的型号B,应详述B型号与A型号的相同性和差异性,评价差异性是否对产品的安全有效性产生不利影响。

  25、体外诊断试剂临床试验中如采用核酸序列测定、GC-MS/MS等实验室检测参考方法作为对比方法进行比较研究,是否可以委托检验?
  答:对于某些目前临床上尚不存在明确的临床诊断“金标准”,亦无可比的同类产品上市的体外诊断试剂,临床试验研究者应依据现有临床实践和理论基础,建立合理的方法,进行比较研究。对于部分体外诊断试剂,临床试验中采用核酸序列测定、GC-MS/MS等实验室检测参考方法作为对比方法进行比较研究,这些方法非临床常规检测技术,需要专门的设备仪器和试验条件,且临床试验机构可能不具备相关检测条件。对于此类情况,申请人应尽可能选择具备相应条件的临床试验机构开展临床试验,确无检测条件的部分临床试验机构可将此部分测试委托给专门的测序机构、具备一定检测资质的实验室进行检测,并对检测结果进行认可。提交临床试验机构与受委托机构的委托证明文件,并评价对比方法的方法学研究和整体质量。

  26、临床检验器械临床试验设计中计算样本量时,是否可以参照《医疗器械临床试验设计指导原则》?
  答:可以,《医疗器械临床试验设计指导原则》适用范围明确本指导原则适用于产品组成、设计和性能已定型的医疗器械,包括治疗类产品、诊断类产品,不包括体外诊断试剂。因此,临床检验器械在临床试验设计计算样本量时可以参照该指导原则相关要求。

  27、临床试验机构是否有权利终止或暂停某试验在本院的临床试验?
  答:《药物临床试验质量管理规范》第十三条列明“伦理委员会的意见可以是:……(四)终止或暂停已批准的试验。”以及第三十一条列明“研究者中止一项临床试验必须通知受试者、申办者、伦理委员会和药品监督管理部门,并阐明理由。”

  28、临时进出口的临床试验用设备退回厂家后的溯源问题?
  答:如核查现场能够看到用于临床试验的医疗器械有助于检查员的核查工作;如果海关要求必须退回,建议应在境外予以合理保留,以便后续核查中如出现相关问题可以溯源或佐证。仪器所出具的纸质报告或者影像图片、仪器使用记录等相关文件应在临床试验机构进行保存,储存在仪器中的源数据复制到硬盘中应确保真实、准确、完整、可读。

  29、网上培训获得的GCP证书NMPA是否认可?
  答:这个肯定是认可的。其实培训的主要目的是获得GCP知识和药物/器械临床试验技术,至于培训的方式不是最重要的,关键还是学以致用并通过国家局检查组的现场考核。

  30、何谓上市前临床试验?
  答:为获得一种新药的有效性、安全性等资料而设计的临床试验叫上市前临床试验(Pre-marketing clinical trials)。一般包括Ⅰ期、Ⅱ期及Ⅲ期临床试验。任何新药必须经过上市前临床试验阶段,才可能被批准上市用于广泛人群。

临床常见问题

  31、IVD临床试验是否需要鉴认代码表?
  根据IVD现场核查要求及资料溯源要求,需要鉴认代码表。

  32、样本分布的问题
  定性产品阳性样本一般不少于30%,定量产品超过参考值范围的样本不少于30%,且分布均匀。

  33、免临床试验目录的体外诊断试剂实验如何开展?
  申请人自行或委托其他机构或实验室在中国境内完成临床评价工作

  34、免临床试验目录的体外诊断试剂样本量开展多少?
  (1)定量:①≥40例,分别用考核试剂和对比试剂/参考方法进行双次测定的方式,其中待测物正常范围以外样本应不少于50%;②≥100例,分别用考核试剂和对比试剂/参考方法进行单次测定的方式。
  (2)定性:≥50例阳性样本、≥50例阴性样本。

  35、多中心临床试验,中心间样本如何分布?
  每个中心数量要一样多,且正常和异常样本要均匀分布。

  36、免临床试验的IVD产品有多少?
  一共两批,见《关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》(2018年第94号)和关于公布新增和修订的免于进行临床试验医疗器械目录的通告》(2019年第91号)。

  37、研究生是否可以参与临床试验?
  研究生如果具有相关资质,可以被授权作为CRC参与试验。

  38、筛选失败是否需要填鉴认代码表?
  筛选失败需要填鉴认代码表

  39、IVD和检测设备是否可以以开展试验?
  IVD和配套的检测设备,可以一起开展试验。后续分别注册。

  40、IVD试验需要多少样本量?
  IVD的样本量计算在《体外诊断试剂临床试验指导原则》中对于不同类别的诊断试剂有最低的样本量要求,同时有指导原则的产品参考指导原则。再采用统计学公式,进行计算,取数量最多者。

  41、IVD试验采用金标准还是同类产品作对照?
  “已有同品种批准上市”产品的临床试验,选择已上市产品,采用试验用体外诊断试剂与已上市产品针对临床样本进行比较研究试验。新研制产品选择金标准。

  42、IVD试验注册检测报告有一年期要求吗?
  IVD没有要求。

  43、我的IVD产品,同时可以检测血浆、血清、全血,如何开展试验?
  先选一种样本进行试验,在做同源比对试验。不清楚,可以联系飞速度CRO公司

  44、我的IVD产品,可以采用多种抗凝剂,如何开展试验?
  体外诊断试剂的检测样本涉及不同抗凝剂时,应在临床前研究阶段对不同抗凝剂进行研究,验证抗凝剂的适用性及其对检测的影响。一般情况下,如经前期研究认为说明书声称可用的抗凝剂对样本检测不存在差异性影响,则临床试验过程中无需分组纳入使用不同抗凝剂的样本,所有适用的抗凝剂均可在临床试验样本中使用;特殊情形下当不同抗凝剂对检测结果有显著影响,导致临床检测结果的判定有不同参考值等情形,则临床试验中应分别进行样本收集和研究。
  临床试验方案和报告中应明确说明样本类型及样本使用的抗凝剂。

  45、什么是IVD试验的同步盲法?
  同步盲法比较是指进行编盲后同时用两种试剂检测样本。编盲可以由不参与试验的人员,对样本进行编号,并记录编号间的对应关系,写清楚哪个编号的样本对应哪一个受试者即可。然后将一个受试者的不同编号的样本分别放在不同检验方法的组别中送检。其他临床操作人员和检查人员均不清楚样本与受试者的对应关系。

  46、如何更容易找寻阳性样本?
  “已有同品种批准上市”产品的临床试验,选择已上市产品检测的医院。新研制产品选择相关科室金标准进行诊断。

  47、什么是病例组和对照组?
  病例组是采用金标准确诊的病例。对照组是采用金标准未确诊的病例。

  48、体外诊断试剂临床试验中,能否采用境外已上市同类产品作为对比试剂?
  体外诊断试剂的临床试验一般采用试验用体外诊断试剂与临床参考标准和/或已上市同类产品进行比较研究的方法,评价试验用体外诊断试剂的临床性能,为该产品安全、有效性的确认提供科学有效的临床证据。其中,“已上市同类产品”指的是境内批准上市的同类产品。
  对于目前临床上没有可参照的临床参考标准或现有临床参考标准不能全面评价产品临床性能的情况,临床试验设计时,在确认被测物临床检测意义的前提下,还应依据现有临床实践和理论基础选择适当的实验室方法进行检测性能评价,例如:与临床公认的、标准化的实验室参考方法进行对比试验。如果有境外已批准上市的同类产品,与试验用体外诊断试剂具有相同的预期用途,且该产品经过了充分的性能验证和确认,实验室检测过程中可实现良好的质量控制,并被临床广泛认可能够用于相关标志物检测,则该产品亦可作为实验室检测方法用作对比方法。

  49、体外诊断试剂的配套质控品有何要求?
  体外诊断试剂的配套质控品用于对检测系统进行质量控制。申请人应对申报试剂检测质控品的预期结果(靶值和靶值范围)进行验证,并将经验证的配套质控品在试剂说明书中予以明确。未经验证的“第三方质控品”、“其他商用质控品”等表述不应出现在产品说明书中。

  50、如何判定一个体外诊断试剂是否属于防治罕见病相关产品?
  体外诊断试剂产品是否属于防治罕见病相关产品,应依据《罕见病防治医疗器械注册审查指导原则》(2018年第101号)、《关于公布第一批罕见病目录的通知》(国卫医发〔2018〕10号)及《国家卫生健康委办公厅关于印发罕见病诊疗指南(2019年版)的通知》(国卫办医函〔2019〕198号)等文件判定。如申报产品临床适用症为第一批罕见病目录中的疾病,且依据罕见病诊疗指南(2019年版),该疾病的诊疗流程中需进行申报产品对应的检测项目的检测,则该产品可认定为防治罕见病相关产品。对于申报产品检测项目为新研发的生物标志物,应明确产品预期用途及其与相关罕见病诊疗的关系,从而判定其是否属于防治罕见病的产品,必要时可与我中心沟通咨询。

  51、体外诊断试剂产品技术要求附录中主要原材料的供应商该如何填写?
  体外诊断试剂产品技术要求附录中要求标注主要原材料的来源,如为外购应写明供应商。此处的供应商应为原材料的生产商,而不是经销商或代理商。相应的,注册变更情形中主要原材料的供应商的变更是指原材料的生产商发生变化的情形。

  52、新研制试剂的配套专用仪器尚未取得注册证,是否可以申请试剂注册?
  对于新研制体外诊断试剂及其配套专用仪器,由于分属不同的法规管理,因此需分别提交注册申请。但试剂及其专用仪器检测性能的验证和确认是密不可分的整体验证过程,因此,在试剂和仪器均已定型的情况下,并不限定试剂和其配套专用仪器的上市顺序。但试剂注册申请时,应能够确保配套仪器及检测系统定型,如使用非本企业生产的仪器,则所使用配套仪器应已作为医疗器械在中国境内上市,并能够对其在配套仪器上的性能进行全面验证和确认。

  53、体外诊断试剂临床试验中能否使用冻存样本?
  体外诊断试剂产品临床试验中需使用符合入组标准的病例样本进行试验,在具体样本入组时除注意病例的选择外(此部分内容见共性问题“关于体外诊断试剂临床试验入组病例样本的常见问题”),还应注意样本的保存条件。原则上,临床试验样本的使用应最大可能与试剂临床使用过程中样本的状态一致,如临床使用状态为新鲜采集后检测,则应考虑使用新鲜采集的样本进行临床试验。如临床使用过程中可能存在样本保存过程(如一定条件下冻存),且说明书中样本保存条件明确了相应的样本保存条件及有效期,则临床试验中亦可纳入部分相应保存条件下的样本。无论使用新鲜采集样本还是冻存样本,均应确保入组样本的保存条件和期限符合相应产品样本保存的要求。

  54、体外诊断试剂产品说明书“标识的解释”项涉及修改如何执行?
  依据《体外诊断试剂说明书文字性变更有关问题的通知》的要求,体外诊断试剂说明书信息性内容的文字性变化可由注册人自行修改,其中包括体外诊断试剂说明书“标识的解释”项目,因注册人按照YY/T0466系列标准完善体外诊断试剂说明书中相应标识的解释内容,导致该项内容变化,但不涉及其他需办理许可事项变更的情况,注册人应自行修改。此处YY/T0466系列标准可为YY/T0466系列标准或其对应的ISO 15223标准。如注册人自行修改,应在延续注册时予以说明。

  55、体外诊断试剂说明书的变化是否均需申请许可事项变更?
  体外诊断试剂产品说明书的内容变化包括两种情况:信息性内容的文字性变化和其他内容变化。
  (一)信息性内容的文字性变化:依据《总局办公厅关于体外诊断试剂说明书文字性变更有关问题的通知》(食药监办械管〔2016〕117号),信息性内容的文字性变化可由申请人自行修改。
  具体内容包括:
  【基本信息】项目中体外诊断试剂的注册人或者生产企业联系方式、售后服务单位名称及联系方式、生产许可证编号或者生产备案凭证编号的变化、进口体外诊断试剂代理人联系方式的变化。其中,生产许可证编号或者生产备案凭证编号应在相应省级食品药品监督管理部门发放生产许可证或者生产备案凭证后再行修改。
  【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】项目,在相应食品药品监督管理部门发放医疗器械注册证后,导致该项内容变化的情况,注册人应自行修改。
  【标识的解释】项目,因注册人按照YY/T 0466系列标准完善体外诊断试剂说明书中相应标识的解释内容,导致该项内容变化,但不涉及其他需办理许可事项变更的情况,注册人应自行修改。
  【主要组成成分】中列明,必须配套使用的医疗器械或体外诊断试剂,由于相应食品药品监督管理部门发放医疗器械注册证/备案凭证后,导致说明书中载明的配套使用的医疗器械或体外诊断试剂注册证编号/备案凭证编号发生变化的情况,注册人应自行修改。
  (二)其他内容变化:作为注册证附件,体外诊断试剂说明书的内容应视为注册证载明内容,除上述信息性内容外,其他内容变化应通过许可事项变更申请进行修改。说明书更改告知不适用于体外诊断试剂。

  56、体外诊断试剂注册申报资料中临床伦理文件的提交应注意哪些事项?
  体外诊断试剂注册申报时,临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。在该部分申报资料中,应提交伦理委员会的审查意见,以及受试者的知情同意书样本。
  伦理委员会同意开展临床试验的书面意见应提交原件,由伦理委员会盖章,应写明方案版本号和版本日期,应注意产品信息和临床试验信息与实际临床情况的一致性。如在试验过程中发生方案修改,应经过伦理委员会的同意,并提交伦理委员会对方案修改的意见。进行临床试验的机构均应提交伦理委员会的审查意见,如特殊医疗机构(例如疾控中心等)确无伦理委员会,则应由机构出具相关的情况说明,以及对伦理方面的意见。

  57、体外诊断试剂产品有效期的确定?
  体外诊断试剂产品货架有效期应依据实时稳定性研究资料确定,实时稳定性研究试验应于注册申报前完成,并依据试验结果确定产品有效期。实时稳定性研究应包括至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的试验资料。同时,应充分考虑产品在储存、运输、使用过程中的不利条件,进行相应的稳定性研究。如注册申报时实时稳定性研究仍继续,可在注册申报时依据已进行的试验确定有效期,并可在后续完成相应稳定性研究后,通过变更申请延长有效期。

  58、临床试验废弃样本需要签署知情吗?
  如临床试验经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意,应在伦理委员会书面意见中明确免于知情同意,应避免出现实际试验免于知情同意,但伦理委员会的书面意见中仍出现知情同意书的情况。

  59、关于体外诊断试剂综述资料中第(五)部分编写注意事项
  体外诊断试剂注册申报资料中综述资料第(五)部分:“其他”内容的编写往往容易被忽视,该部分内容是对拟申报产品创新性和已上市同类产品情况的总结,包括同类产品在国内外批准上市的情况、相关产品所采用的技术方法及临床应用情况,申请注册产品与国内外同类产品的异同等。对于新研制的体外诊断试剂产品,需要提供被测物与预期适用的临床适应症之间关系的文献资料。
  如境内、外已有同类产品上市,申请人应说明已上市同类产品的注册人、产品名称以及数量,并比较拟申报产品与同类产品在技术方法、产品性能及临床应用情况等方面的异同,在境内外临床使用的情况等。
  如境内、外尚无同类产品上市,或申报产品改变常规预期用途并具有新的临床诊断意义,申请人需提供被测物与预期的临床适应症之间关系的文献资料,包括相关指南性文件、专家共识等。

  60、关于体外诊断试剂“抗原、抗体等主要材料供应商变更”的法规理解
  《体外诊断试剂注册管理办法》(5号令)第七章第五十八条规定:“注册证及附件载明内容发生以下变化的,申请人应当向原注册部门申请许可事项变更:(一)抗原、抗体等主要材料供应商变更的”。关于本条款的执行解释如下:
  1.  许可事项变更仅针对注册证及其附件载明内容,即产品技术要求附录中明确载明的主要原材料供应商的变更。未在注册证及其附件内容中载明的主要原材料供应商的变更,如第二类体外诊断试剂的产品技术要求无附件的情形,申请人应在产品主要原材料供应商发生变更时自行对变更情形进行研究及质量控制,无需申报许可事项变更。
  2.“抗原、抗体等主要材料供应商变更的”情形,仅限于主要原材料的供应商变更,主要原材料自身发生变化的,如抗体本身发生变化等情形,均不属于变更事项。

临床常见问题

  61、关于定性体外诊断试剂临床试验检测结果不一致样本的确认
  临床试验方案中应明确试验用体外诊断试剂和对比试剂检测结果不一致样本的判定依据,对临床试验中判定为检测结果不一致的样本应采用“金标准”或其他合理的方法进行复核,方案中应明确用于复核的“金标准”或方法。临床试验报告中应给出最终确认的结果或判定,如无需复核,应详细说明理由。

  62、关于体外诊断试剂对比方法
  依据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规定,对于新研制体外诊断试剂,采用试验用体外诊断试剂与诊断该疾病的“金标准”进行盲法同步比较;对于“已有同品种批准上市”的产品,可选择已上市产品作为对比试剂。
  应充分了解所选择产品/方法的技术信息及性能,如方法学、临床预期用途、主要性能指标、校准品的溯源情况、阳性判断值或参考区间等,充分考虑对比试剂/方法与试验用体外诊断试剂的可比性,选择适当的对比试剂/方法进行试验,以便通过比对验证试验用体外诊断试剂的临床性能。

  63、如何统计统计体外诊断试剂定量检测产品临床试验数据
  对于定量检测产品,其临床试验结果应依据产品的检测性能选择回归分析等适宜的统计分析方法,在合理的置信区间,考察两种试剂结果是否呈显著相关性,定量值结果是否存在显著统计学差异。如有可能,建议应考虑到在不同的样本浓度区间试剂的性能可能存在的差异,对总体浓度范围进行区间分层统计,对不同浓度区间内的结果进行相关性分析以更好的验证两种试剂的相关性。

  64、关于入组病例要求
  临床试验中的临床样本是指按照临床试验方案进行入组的病例,所有入组病例应唯一且可溯源,病例入组应涵盖产品预期用途及干扰因素,充分考虑产品临床使用过程中声称的适应症及可能存在的干扰因素。临床样本应尽可能使用前瞻性样本,如有必要可使用部分回顾性样本,但同样应能够对病例进行溯源,并建议在临床试验方案中说明使用回顾性样本的理由。

  65、关于总体样本例数要求
  临床样本的总体例数应符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的基本要求。其中阳性样本、阴性样本及干扰样本的分布应能够满足各临床机构分别统计及总体统计的要求,能够充分验证产品的临床性能,产品的预期用途应得到有效验证。

  66、关于联检产品样本例数要求
  对于多项联检产品,如多项毒品检测试剂,其临床样本应能够满足每项待测物的总样本数均符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求,且样本分布合理,能够对该项检测进行统计分析并验证其临床性能。

  67、关于多位点基因突变检测产品样本例数要求
  对于多位点基因突变检测的产品,其临床总样本例数应符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求,其中每个型别阳性样本、阴性样本例数均应满足统计学意义,应能充分验证各型别检测的临床性能。对于其中临床罕见型别,其临床样本中阳性样本可酌情减少,但应确保一定例数进行较充分的临床性能验证。

  68、关于用于罕见病检测的体外诊断试剂的临床减免
  用于罕见病检测的体外诊断试剂产品,临床阳性样本可酌情减免,临床总阳性样本数应具有统计学意义。

  69、关于临床样本类型的要求
  样本类型应与说明书声称一致,对于涵盖不同样本类型的情况,如果产品声称的不同样本类型具有可比性,如血清、血浆,应以一种样本类型为主,样本量满足《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》要求进行临床试验,同时增加其他类型样本与上述样本比对的临床试验,比对样本例数应满足第三类产品至少为200例、第二类产品至少为100例的要求,并在至少2家(含2家)临床试验机构开展临床试验;如不同的样本类型不具有可比性,一种样本类型样本量满足《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》要求,其余样本类型与对比试剂同样进行样本比对,每种样本类型与上述情况相比酌情增加。

  70、选择体外诊断试剂临床试验机构,除参照法规资质要求外,还应同时关注临床试验机构是否具备开展临床试验的条件和能力。
  首先,临床试验机构应具备开展相应检测项目的能力,应熟悉拟考核产品相应检测项目,日常开展相应检测。如为新产品新标志物,亦应选择熟悉相应方法或同类其他检测,并常规开展相关疾病诊疗工作的机构开展试验。对机构检测能力的评价应包括实验室条件及人员。其次,所选机构应能收集足够的适应症人群入组进行试验,选择对于产品特定适应症具备相应学科优势的机构开展试验。另外,临床试验机构应能够确保配合注册申报过程,包括进行必要的补充试验,配合临床试验核查等。

  71、诊断试剂临床试验使用的试剂批次是否必须为检验批次,是否必须使用同一批次?
  拟申报试剂注册检验合格后可使用检验批次或非检验批次进行临床试验,临床试验报告中应明确注明各机构所使用的试剂批号,如临床试验持续时间较长,可以根据实际情况使用多个批次。但应注意,体外诊断试剂临床试验、注册检验和分析性能评估等前期研究中使用的试剂应为在符合医疗器械生产质量管理体系的条件下生产的批次,生产批次的生产量应足够。对于境内产品,如临床试验批次、注册检验批次及临床前研究批次不同,应说明原因及具体的生产批次的情况。

  72、诊断试剂在进行临床试验时,如采用测序方法作为对比方法,针对测序方法应提供哪些临床资料:
  1. 信息性内容:采用测序方法时,临床试验资料中应提供测序方法的相关信息。
  1.1 应提供测序方法原理、测序仪型号、测序试剂及消耗品的相关信息;
  1.2 应提供测序方法所用引物相关信息,如基因区段选择,分子量、纯度、功能性实验等资料。引物设计应合理涵盖考核试剂扩增的靶核酸区段、位点、及所有突变类型。
  2. 方法学验证信息
  2.1 对所选测序方法的分析性能进行合理验证,尤其是最低检测限的确认,建议将所选测序方法与申报试剂的相关性能进行适当比对分析。
  2.2 测序方法应建立合理的阳性质控品和阴性质控品对临床样本的检测结果进行质量控制。
  3.测序结果信息
  除结果数据表中的测序结果外,应提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料。

  73、注册产品中包括A和B两个型号,申办者是否可选择典型型号A型号开展临床试验?
  可以选取典型型号A开展临床试验,对于未开展临床试验的型号B,应详述B型号与A型号的相同性和差异性,评价差异性是否对产品的安全有效性产生不利影响。

  74、诊断试剂临床试验中如采用核酸序列测定、GC-MS/MS等实验室检测参考方法作为对比方法进行比较研究,是否可以委托检验?
  对于某些目前临床上尚不存在明确的临床诊断“金标准”,亦无可比的同类产品上市的体外诊断试剂,临床试验研究者应依据现有临床实践和理论基础,建立合理的方法,进行比较研究。对于部分体外诊断试剂,临床试验中采用核酸序列测定、GC-MS/MS等实验室检测参考方法作为对比方法进行比较研究,这些方法非临床常规检测技术,需要专门的设备仪器和试验条件,且临床试验机构可能不具备相关检测条件。对于此类情况,申请人应尽可能选择具备相应条件的临床试验机构开展临床试验,确无检测条件的部分临床试验机构可将此部分测试委托给专门的测序机构、具备一定检测资质的实验室进行检测,并对检测结果进行认可。提交临床试验机构与受委托机构的委托证明文件,并评价对比方法的方法学研究和整体质量。

  75、检验器械临床试验设计中计算样本量时,是否可以参照《医疗器械临床试验设计指导原则》?
  可以,《医疗器械临床试验设计指导原则》适用范围明确本指导原则适用于产品组成、设计和性能已定型的医疗器械,包括治疗类产品、诊断类产品,不包括体外诊断试剂。因此,临床检验器械在临床试验设计计算样本量时可以参照该指导原则相关要求。

  76、IVD遗传资源国际合作临床备案里面的承诺书需要牵头医院盖章吗?还是只需要合作医院盖章?
  只需要合作医院盖章

  77、 临床试验总报告上是所有机构都写上并盖章,所有研究者都签字吗?
  需要的

  78、IVD试验如果签知情,知情同意过程要不要写?
  需要

  79、复核人一般由检验科谁担任,一般的检验科技师就行吗?
  一般的检验科技师就行。

  80、 请问临床试验的方案 如果产品有两种包装规格 需要都体现在试验方案中吗?
  仅需体现开展的规格即可

  81、医疗器械SAE是否需要上报给谁?
  申办方、机构办,伦理委员会,省局,省卫建委

  82、医疗器械SAE是否需要上报给国家局?
  只需要上报给省局,不需要上报给国家局,国家卫建委

  83、对于脱落/缺失数据的应对?
  在方案或者SAP中提前考虑缺失数据的处理;医学监查,数据审核,统计师参与判断受试者,能否进入最终的分析集;在统计分析时候,根据缺失数据的缺失机制,考虑数据的填补规则。

  84、在确保受试者安全基础上,尽量避免缺失数据,如不能避免,如何处理?
  采用替代方式,如电话随访;如确认不再继续进行试验,由研究者确定是否脱落,并详细记录脱落原因;针对某个访视,如无法完成,应与研究者沟通,暂不视为脱落,按照访视缺失处理。

  85、开展临床试验,申办者应何时向所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门备案?
  临床试验前。

  86、临床试验机构应当保存临床试验资料至临床试验结束后多少年?
  10年。

  87、无处理的对照与试验组的效果差异包括了以下哪些部分?
  安慰剂效应和试验产品效应。

  88、医疗器械数据管理中如何处理方案偏离?
  收集申办方和临床团队记录的方案偏离条目,并汇总;根据方案,协助医学监查,考察对于疗效和安全性的影响;统一方案偏离的格式要求,方便今后不同来源的方案偏离的合并和去重。

  89、以下哪一项不属于中国人类遗传资源国际合作科学研究审批合作方?
  EDC系统提供方。

  90、数据的基本要求ALCOA原则是什么?
  可溯、清晰、同步、原始、准确。

  91、知情同意书在试验过程中有修订,何时可以执行?
  执行前必须经过伦理批准。

  92、体外诊断临床试验可以在哪些单位开展?
  已在“医疗器械临床试验机构备案管理信息系统”中备案的单位。

  93、免临床的体外诊断临床试验是否必须在“医疗器械临床试验机构备案管理信息系统”中备案的单位开展?
  可以不在。

  94、体外诊断试剂临床试验受试者入组或受试者样本入选时间是什么?
  完成省级药品监督管理局备案且所有研究者经过临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训后

  95、临床试验病例数主要由什么来决定?
  由设计类型,比较方法,对照品,以及研究目的及相关指标等综合来决定。

  97、《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》的实施时间?
  2019年7月。

  98、主要评价指标为什么重要?
  与试验的主要目的及样本量的计算都非常相关。

  99、受试者参加临床试验,哪些是免费的?
  一般情况下,挂号费、器械费用、检查费是免费的。

  100、医疗器械如何进入研究科室?
  临床试验之前,医疗器械需要由申办方递交给医疗器械临床试验监督管理部门,核对,清点无误后,交接给科室。

  101、医疗器械临床试验中使用外院数据,需要评估哪些方面?
  从资质、授权、培训等方面,选择替代医院;考察仪器校验、系统验证等,以评估实验室检查数据的准确性;数据的可溯源性和不同医院数据之间的一致性。

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