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干货|药物临床试验基本流程(最全总结版)

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来源:飞速度医疗器械咨询  发布时间:2020-12-17  浏览:

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  引言:分享一下目前最全的药物临床试验基本流程。文章较长,请耐心阅读。

药物临床试验基本流程(最全总结版)

  1. 临床试验启动阶段

  1.1 获得药物临床试验批件(有效期3年)
  1.1 制作研究者手册
  理化性质、药理、药化、药效、毒理以及已有的临床研究资料,制作研究者手册。研究者手册是临床试验开始前的资料汇编。研究者手册的内容一般包括:目录、序言、化学和物理性质、临床前研究、药理学研究、药代动力学研究、毒理学研究、已有临床资料、药品使用信息。

  1.2 筛选主要研究者
  CFDA网站中浏览临床药理基地名录,筛选医院(一般来说不是整个医院而是某个科室),然后选择合适的主任级医生;联系主任医生(看是否有意向,在给予任何资料前,签保密协议,然后发放可行性问卷,收集可行性问卷,确认完整无误,回复感谢信,感谢其参与问卷调查)。

  注:先拜访研究者还是医院相关部门视具体情况而定,没有统一标准。

  如果可行,可安排访视,具体考察该基地是否有能力执行临床试验;

  (电话预约研究者,给予方案和研究者手册,Agenda确认要讨论的具体问题,如:研究人员的分配、方案的可行性、能否入够病人及如何保证其依从性、药品管理、档案管理、研究者职责、主要研究者资质的确认、相关研究人员的资质、硬件设施考察、伦理委员会的访视(承不承认中心伦理、伦理开会频率、送审清单、伦理委员会人员清单)、书写访视报告、再次拜访,与其讨论方案、试验时间、试验费用等问题。)

  1.3 试验文件准备
  会同CRO、申办者、主要研究者,共同制定临床试验方案、病例报告表、知情同意书样本、原始文件;CRO制定临床试验中其他用表;

  1.4 其他研究者筛选
  1.4.1 从临床基地名录中选择其他可能的研究者,可根据首研者的推荐以及公司曾经合作的情况进行综合判断;
  1.4.2 准备资料:方案、研究者手册、知情同意书样本、病例报告表;
  1.4.3 与其谈论方案,要求提供其医院所能提供的病例数、时间进度和经费预算;
  1.4.4 选定合适研究者,征得其医院管理部门的同意。

  1.5 召开多中心临床方案认论会(研究者会议),讨论试验方案、CRF等;
  注:是否需要召开研究者会议要看具体情况

  1.6 取得伦理委员会批件
  注:IRB(Independent Review Board)/TEC(Independent Ethics Committee)——IRB为美国的伦理委员会,IEC/C为欧盟的伦理委员会。

  按照GCP的要求,所有临床试验必须得到伦理委员会的批准。在实际进行临床试验时,首先必须取得牵头单位伦理委员会的批准,其他参加单位是否要过伦理根据各家单位的具体要求而定。

  伦理委员会将对有关批件、药检报告、研究者手册、知情同意书样本、试验方案(protocal)、病例报告表进行审批;

  1.7 试验药品准备
  督促中办方进行试验用药品的送检;生物统计师设计随机分组方案;根据随机分组方案,设计药品标签;设计应急信件;

  药品包装:为每一个受试者准备好一盒药物,药盒上贴好标签,并装入相应的应急信件;

  1.8 各种物品印刷和准备(CRF、知情同意书、患者日记、标签、药盒、礼品)
  注:1.7及1.8可在研究者会议后开始准备,同时申请伦理委员会批件。

  1.9 各方签订协议

  1.10 召开临床试验启动会(启动访视),事后书写访视报告
  会议内容包括:①试验人员培训,以达到统一标准的目的,②试验相关文件、表格、药品分发到各研究者。

  1.11 在临床试验登记平台进行登记

  1.11.1 药物临床试验登记与信息公示的范围和内容

  凡获国家食品药品监督管理总局临床试验批件并在我国进行临床试验(含生物等效性试验、PK试验/药物代谢动力学试验、I、Ⅱ、Ⅲ、IV期试验等)的,均应登陆信息平台(网址:www.cde.org.cn),按要求进行临床试验登记与信息公示。

  登记内容包括:①临床试验批件的复印件、②己确定的临床试验方案、③临床试验负责机构及主要研究者姓名参加研究单位及研究者名单、④伦理委员会审核同意书、⑤知情同意书样本、⑥CRF样本

  1.11.2 药物临床试验登记与信息公示的实施要求

  自本公告发布之日起,对新获得药物临床试验批件的,申请人须在获批件后1个月内完成试验预登记,以获取试验唯一登记号;在第1例受试者入组前完成后续信息登记,并首次提交公示。获批件1年内未完成首次提交公示的,中请人须提交说明;3年内未完成首次提交公示的,批件自行废止。

  对已获得药物临床试验批件且批件有效的,申请人须在本公告发布之日起3个月内完成信息登记。

  药物临床试验启动后,申请人与研究者应根据相关规范性文件要求与《药物临床试验登记填写指南》,通过信息平台及时完成相关试验信息更新与登记公示。

  1.12 启动临床试验

临床试验

  2. 临床试验进行阶段

  2.1 访视前充分准备
  2.1.1 制定试验的总体访视时间表
  2.1.2 令每一次访视前,回顾试验的进展情况、前次未解决的问题;
  2.1.3 与研究者联系,确定访视日期,并了解试验用品是否充足;
  2.1.4 制定访视工作的计划、日程表,准备访视所需的文件资料和物品;

  2.2 监察项目
  2.2.1 与研究者会面说明本次访视的主要任务,了解试验进展情况(受试者入选情况、病例报告表填写情况),以前访视所发现问题的解决情况。
  2.2.2 核对并更新研究者管理文件夹,研究人员及职责有无变化(更新研究者列表、新研究者履历、并对其培训),检查并补充试验用品;
  2.2.3 研究设施有无变化(是否校正、正常值范围、设施品牌、耗材供应状况)
  2.2.4 检查知情同意书(ICF:informed consent form):①签字日期与入选日期;②签名情况(见证人、监护人、医生);③版本号码;④修改日期;⑤新情况发生,是否修改知情同意书(送伦理委员会);⑥是否交予受试者;⑦了解知情同意过程。
  2.2.6 收集病例报告表;
  2.2.7 试验药品管理的核查(存放情况、发放回收情况记录、清点药品并与相应记录核对、检查盲码信封、使用是否违反方案要求):①检查药品的保存状况和记录情况;②检查药品数量,与记录的数量核对;③检查应急信封;④检查药物使用情况的记录(患者日记),是否违反方案要求;⑤是否按随机号码发放。
  2.2.8 AE不良事件的处理
  ①检查SAE(严重不良事件)的报告(报告程序是否符合GCP及标准操作规程(SOP)要求报告及时间,是否通知中办者、SFDA、伦理委员会、其他研究者)和跟踪;
  ②SAE页填写情况(是否记录了不良事件的种类、描述、开始时间与持续时间、相关症状、轻重程度、发生频度、所做检查和治疗,记录规范、处理是否及时);
  ③SAE处理(是否得到了应有的医疗保护或适当的经济补偿、是否停药);
  ④确认是否与试验药物相关;
  ⑤是否需要开启应急信封;
  ⑥跟踪不良事件的最终结果;
  ⑦监查所有不良事件的临床资料,再次查看知情同意书;
  ⑧注意个人隐私,受试者在试验中的编号,不暴露其姓名、住址和身份证号码。
  2.2.9 研究者文件夹的更新
  2.2.10 书写监察报告

  2.3 记录所发现的问题;

  2.4 与研究者一起讨论和解决此次访视发现的问题,交流其他研究单位的进展和经验;

  2.5 将取回的药品、物品、已签署的知情同意书、病例报告表等按规定存放;

  2.6 填写访视报告;

  2.7 更新各项记录表格;

  2.8 对发现问题的追踪及解决;

  2.9 安排后续访视计划;

  2.10 临床试验过程中,如试验方案、知情同意书、病例报告表发生改动,需报伦理委员会审批;

  2.11 临床试验中发生SAE(严重不良事件),必须在24小时内报告药品监督部门,并尽快报告伦理委员会和申办者;

  2.12 病例报告表收集同时,生物统计师建立数据库,设定逻辑校验程序,并将收集到的病例报告表输入。输入过程中发现病例报告表有问题,则立即提交监察员,由监察员在下次访视中加以解决;

  2.13 当数据库中已有一定病例记录时,生物统计师开始编撰统计分析程序,并利用己有数据进行调试。

临床试验总结阶段

  3. 临床试验总结阶段

  结束访视:访视前的准备:电话预约时间并确认

  3.1 检查并解决常规访视中遗留问题;

  3.2 收集所有病例报告表并与原始文件核对检查;

  3.3 通知伦理委员会

  3.4 试验用药的回收和销毁(结束访视)
  ①详细记录试验用药品的回收、存放;
  ②详细记录临床药品的销毁方法及经过

  3.5 回收所有试验用品

  3.6 更新所有记录表格

  3.7 书写监察报告,档案归档

  3.6 数据入库
  在进行阶段,已经进行了一遍数据输入,收集所有病例报告表后,再输入一遍。
  将两遍输入的数据进行自动校对,输出两者差别表。根据两者差别表,对照原始病例报告表进行改正

  3.7 生物统计师编写数据逻辑校验程序,以程序分析数据库中数据的合理性

  3.8 对于逻辑校验程序发现的问题,对照原始病例报告表。如果是输入错误,则加以改正;如果是原始病例报告表填写有误,则再返回医院,进行检查更正

  3.9 所有数据通过数据逻辑校验程序的审查后,锁定数据库

  3.10 统计分析
  生物统计师(甲)编写统计分析程序。
  对每个医院进行分析;对所有医院总和进行分析;对符合方案集进行分析;对意向集进行分析。
  生物统计师(乙)编写验算程序,对生物统计师(甲)的分析结果进行验算。
  生物统计师提交统计分析报告。

  3.11 召开临床试验总结会(二次揭盲)

  3.12 合同尾款结算

  3.13 申报资料盖章

  3.14 资料准备
  CRF等物资(QA、QC、统计)合同(注意小包项目、考核)药品(我方或厂家)备案。

  3.15 会同研究者、申办者、CRO,根据统计分析结果,撰写临床试验总结报告
  ①临床监查员独立或协同研究者起草临床总结报告和分中心小结;
  ②临床总结报告和分中心小结最终由研究者审核并确定,并交由各中心签字、盖章。

  3.16 临床资料存档
  临床试验中所有文件均需按GCP 要求存档,并指定与人负责。应严格遵循“No record.
  No action“之原则,对临床中涉及的每项工作均进行文件归档管理,并按照GCP要求存放。
  注:GCP与ICH-GCP对文件的归档要求稍有不同,主要是对原件的归档要求不同。这时需要询问每个基地的归档清单,必要时准备两份原件,盖两个章,确保基地和申办者文件夹都有原件。

  3.17 向SFDA提交临床试验总结和相关文件,注册报批。

临床试验标准操作规程

  I期临床试验标准操作规程

  I期临床试验的目的:①研究人对新药的耐受程度;②提供安全有效的给药方案,并按下列顺序进行。

  1. 准备阶段

  1.1 有国家药监局的临床试验批件,药检部门签发的试验药质检报告;

  1.2 申办者提供研究者手册及其他有关资料;

  1.3 经申办者与研究者讨论并签字的临床试验方案;

  1.4 有关文件(临床试验批件、药品质检报告、临床试验方案、知情同意书和CRF)送伦理委员会审批,要有书面批准;

  1.5 研究者与申办者签订合同;

  1.6 挑选参加试验的研究人员;

  1.7 筛选受试者,对初筛合格者进行体格检查及其他有关检查(包括实验室检查)

  1.8 经上述检查合格的受试者签署知情同意书

  2. 耐受性试验

  2.1 试验开始前一日住院,住院时间根据需要而定

  2.2 根据临床前研究资料,或参考同类品种的耐受剂量范围确定最小起始剂量

  2.3 估计最大给药剂量

  2.4 分组通常从最小剂量到最大剂量问设3-5组,每组6-8人

  2.5 自小剂量组开始,每次进行一个剂量组的试验。给药后详细观察并记录反应情况。

  如无任何反应,才能进行下一个剂量。每例受试者只接受一个剂量试验。

  2.6 观察指标和观察时间

  观察指标包括:
  ①一般指标,心率、呼吸、血压、血常规、心电图及肝、肾功能等;
  ②特殊指标,根据药品性质而定。观察时间根据药品特点和不同给药途径而定。

  2.7 当给予最大剂量仍未出现任何不良反应时即可结束试验。如给了某一剂量后己出现某种不良反应,耐受性试验即应终止。

  3. 人体药代动力学试验

  3.1 确定试验组人员,准备实验室器材、药品等。

  3.2 建立药物浓度测定方法

  3.3 分组及确定各组受试者人数,一个或多个给药途径,一种给药途径可设多个剂量组,每组8-12人。

  3.4 受试者应在试验前一日住院,并根据试验需要决定住院时间。

  3.5 按试验方案及操作流程图进行试验,留取血、尿标本,妥善保存备测:并观察和记录不良反应

  3.6 测定标本内药物浓度,做好试验记录。

  3.7 用规定的程序计算药代动力学参数,必须包括Cmax、 Tmax、 T1/2b、 Vd、 Kels Clr及AUC。

  3.8 按药品中报要求写好总结报告。

  3.9 整理全部原始资料并装订存档。

  Ⅱ期、Ⅲ期临床试验标准操作规程

  药物Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的目的:
  ①证实药物的疗效与安全性;
  ②与常规疗法比较新药的优点和缺点;
  ③在部分病例中进行药代动力学研究,确定治疗剂量范围。

  Ⅱ期与Ⅲ期临床试验的技术要求和管理规范相同,只是后者中参加试验的数量和规模更加扩大,并可有一部分非对照病例。目前,国外药品在中国进行Ⅲ期临床试验也要求进行PK试验,因药监局认为外国人种可能与中国人种之间存在差异。

  1. 临床试验开始前

  1.1 有国家药监局的临床试验批件和药检部门签发的药品质量检验报告。

  1.2 挑选参加临床试验的单位及主要研究者

  1.3 申办者提供研究者手册及其他有关资料。

  1.4 申办者与研究者讨论并签署临床试验方案。

  1.5 设计并准备临床试验中所用的各种文件和记录表格。

  1.6 有关文件(临床试验批件、药品检验报告、临床试验方案)送伦理委员会审批,并获书面批准书。

  1.7 研究者与申办者签订合同

  1.8 试验药品的准备:分配、验收、贮存、登记等。

  1.9 试验场所有必要的医疗设备、急救药品和措施

  1.10 由当地卫生主管部门主持召开临床试验启动会(中办者、组长单位及参加单位的主要研究人员和监察员参加)。讨论临床试验方案,并分配药品、试剂、有关资料和登记表。

  2. 临床试验中

  2.1 按试验方案规定的标准入选病例(随机、盲法、开放)。

  2.2 入选受试者签署知情同意书。

  2.3 按规定的流程图进行临床试验,包括各项检查。逐日(住院病例)或按规定时间(门诊病例)填写病例记录表。

  2.4 监察员与参加临床试验单位密切联系,做好数据核对及其他联系工作,并与研究者保持经常联系。

  2.5 研究者与各参加单位保持经常联系,掌握临床试验进度和进展情况,协助解决试验中的各种问题,并做好记录。

  2.6 试验方案中规定的特殊检查项目,各参加单位应及时将标本送至指定单位检查。

  2.7 临床试验进程中申报者应随时提供有关临床试验新的信息资料,研究者根据情况及时通报有关参加人员。

  2.8 临床试验进程中如对试验方案、知情同意书或向受试者提供的信息资料有新的修改补充时,均应中报伦理委员会审批,并获书面同意。

  2.9 临床试验过程中如药政管理部门对有关法规有修改补充意见时,应及时对试验方案做相应修改,并向伦理委员会报告。

  2.10 发生SAE(严重不良事件)时,应在规定时间内,报告主要研究者、申办者及药政管理部门和伦理委员会,及时给子适当处理并做好记录。

  2.11 进行中期小结及评估,如发现问题需对试验方案进行修改或调整时,应送交伦理委员会审批后执行。

  3. 临床试验结束后

  3.1 由组长单位通知各参加单位停止临床试验的时间。

  3.2 收齐所有资料,按试验方案中的规定进行统计、分析,盲法试验按规定程序破盲。

  3.3 各参加单位应做好各自的分总结

  3.4 召集各参加单位讨论总结报告,并进行修改补充

  3.5 对疗效作出评价;对不良事件和严重不良事件作出评估和说明,并对试验药品的安全性作出评价。如有可能对该药的临床应用前景及其在临床治疗中的地位作出评价。

  3.6 按申报要求写出临床试验总结,连同各参加单位的分总结,送申办者

  3.7 原始资料归档

  3.8 准备答辩

CRF制定规程

  CRF制定规程

  病例报告表(Case Report Form)

  申办者和/或监察负应在临床试验开始前制定病例报告表的填写、更改、监察和收集的标准操作程序 (SOP),对所有参加临床试验的人员进行培训。对CRF中所填内容的任何修改或变动都应有研究人员的签名,原始记录修改时不能使用涂改液,也不能将原始资料或数据涂黑,只能将要修改的内容划一条线表示删去。CRF中所记录的任何数据应该与原始记录保持一致。研究人员必须按表格原设计要求填写,不得对CRF做任何修改。

  1. 病例报告表的设计

  1.1 CRF为研究人员的工作文件,并应能帮助研究人员实施试验,一份设计良好的CRF以恰当的格式收集所要求的全部资料。在设计CRF时,应考虑到以下人员的建议:
  ①研究人员,以保证CRF易于使用
  ②统计学家,以便数据录入和分析
  ③资料管理者(最好是那些负责处理试验者),以保证与资料处理步骤的一致性。

  1.2 病例报告表中必须包含下列部分的资料:
  ①对已征得受试者同意以及同意日期的记录;
  ②对入选/剔除标准的记录;
  ③安全性资料的组成部分:人口绕计学、诊断药物疗法、报告不良反应、实验室资料、综合疗效参数、试验结果;
  ④对记录不良反应详情的提示/报告SAE的要求;
  ⑤对记录任何药物治疗变化的提示;
  ⑥对治疗方案的依从性的记录;
  ⑦实施评估的日期;
  ⑧观察期的持续时间;
  ⑨研究人员的签名与日期;
  ⑩疗效评估;
  ⑪安全性评估;
  ⑫试验指症的病史和既往治疗;
  ⑬试验流程图/评估时间表。

  1.3 设计的病例报告表应收集试验方案要求的用于评价安全性和有效性资料的数据。
  GCP规定,在绕计分析中发现有遗漏、未用或多于的数据要加以说明,所以病例报告表中不应收集与试验方案和/或研究无关的数据,否则应注明理由。

  1.4 在每次访问结束和/或病例报告表最后的审核页上必须有研究者签名和日期的位置。

  2. 病例报告表填写

  2.1 临床试验开始前应制定填写病例报告表的标准操作规程(S0P),对如何填写病例报告表作出规定,主要内容包括以下几方面:
  ①正确填写病例报告表的步骤;
  ②填写病例报告表应选择的墨水颜色;
  ③填写病例报告表要求的所有信息;
  ④字迹清楚和易于辨认;
  ⑤保存病例报告表的地方。

  2.2 所有的注释应填在CRF特定的注释区或注释页,对未执行方案要求的访问和监察也应在病例报告表中注释。研究人员填写病例报告表中所有应填写的部分,不留任何空白。如晨间血压未查,那么血压这一格不应空着,应写明“未做”必要时,应写明未做的理由。

  3. 病例报告表的更正

  3.1 申办者应书面规定更正病例报告表的标准操作规程(SOP),规定在研究现场CRF 更正的程序和申办者已收回的病例报告表的更正程序,包括:
  ①指定专人负责更正和修改病例报告表;
  ②病例报告表不能涂改,只能用附加说明的方式;
  ③所有的更正和修改均要有更正者的签名和注明日期。

  3.2 只有在没有更准确的方法收集到临床试验的资料时,才会从受试者日记中获得信息。如果病例报告表使用受试者日记中的信息,研究人员应和受试者一起对这些数据进行复核,更正和改动患者日记中的信息应有患者的签名和日期。

  3.3 为保持病例报告表与复印件一致,一旦中办者收回病例报告表后,申办者和研究人员都不得单独更改病例报告表,除非经特定的程序。非正常的改动,例如,原始文件未出现支持这一改动的记录,应对更改作出解释。对病例报告表的更正,书面 SOP、监察员、研究人员必须保持一致。所有CRF的更正必须有原始记录的信息证明是正当的。

  4. 病例报告表的监察

  4.1 在试验开始前,申办者和监察员应与研究人员讨论制定临床试验监察的标准操作规程(SOP),从而得到研究人员的配合:在临床试验过程中,监察员应自始至终按照这一规定进行监察。SOP应规定监察频度,说明期望原始文件与病例报告表复核的百分比,对监察临床试验文件的要求及监察报告的内容和格式。

  4.2 常规访视期间,监察员应检查、比较病例报告表和原始文件,确保信息被准确记录、更正按规定执行。监察员应逐页核实病例报告表,以确保病例报告表的连贯一致、每页数据的完整、签名在表格的恰当位置和每页均有受试者的编码和试验方案的编码。

临床试验方案设计规程

  临床试验方案设计规程

  临床试验方案(clinical trial protocal)-由申办者和主要研究者共同讨论制定。临床试验方案对有效性、安全性评价的标准及观察指标和判定异常的规定等设计必须十分明确具体,以保证各参加单位的结果及组间误差不至于达到具有统计学显著意义。

  临床试验方案的内容:
  ①立题依据;
  ②试验背景;
  ③试验目的;
  ④试验设计;
  ⑤研究方法(包括统计学考虑);
  ⑥试验的组织;
  ⑦执行和完成的条件;
  ⑧试验进度和总结要求。

  I期临床耐受性试验方案设计规程
  I期临床试验包括依次进行的三部分:①单次给药耐受性试验方案;②单次给药药代动力学试验方案;③连续给药药代动力学试验方案。

  I期临床耐受性试验方案设计的内容:
  1. 首页;
  2. 试验药物简介:包括中文名、国际非专利药名(IN)、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用和作用机制、临床前药理和毒理研究结果、初步临床试验结果。
  3. 研究目的;
  4. 试验样品:包括样品名称、代号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单;
  5. 受试者选择:包括志愿受试者来源、入选标准、排除标准、入选人数及登记表;
  6. 试验设计与研究方案。

  单次给药耐受性试验方案设计要点:
  ①一般采用无对照开放试验,必要时设安慰剂对照组进行随机双盲试验;
  ②最小初始计量按照Blackwe11改良法,并参考同类药物临床用量进行估算;
  ③确定最大剂量;
  ④设置剂量组,通常设置5个剂量组;
  ⑤处理药物不良反应的条件与措施;
  ⑥设计试验观察表、流程图和各项观察指标。

  单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点:
  ①剂量选择--选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的中高低3个剂量。
  其中剂量应与准备进行Ⅱ期临床试验的剂量相同或接近;
  ②受试者的选择--8-10名符合入选标准的受试者,筛选前签署知情同意书;
  ③试验设计--采用三项交叉拉丁方设计;
  ④生物样本的分离测试方法;
  ⑤药代动力学测定方法的标准化质控方法;
  ⑥药代动力学参数

  7. 观察指标
  8. 数据处理与统计分析
  9. 总结报告
  10. 末页

  Ⅱ期临床试验方案设计规程
  Ⅱ期临床试验(phase Ⅱ clinical trial) ——为随机盲法对照试验,其方案设计应符合“四性”原则,即代表性,重复性,随机性及合理性。要求受试者的情况符合试验药物所要求的适应症,以准确反映药物的疗效:要求试验结果准确可靠,经得起重复验证,要求试验中各组病入的分配是均衡的,尽量减少对疗效判断的干扰:

  1. 题目:包括试验药物名称,观察病种及临床试验的类别和分期。
  2. 前言:简述试验药物的研制背景,进行试验的理由及任务来源,试验药物或研究产品的名称,适应症,临床前药理、毒理研究简况
  3. 试验方案设计应该遵循的基本原则和指导原则:①《赫尔辛基宣言》;②《药品注册管理办法》;③《GCP》及《ICH-GCP》。
  4. 试验目的:简要说明临床试验要解决的主要问题,即初步评价试验药物的疗效及安全性,推荐临床给药剂量。
  5. 试验方法设计:
  ①应符合《新药临床研究指导原则》中有关类别药物所规定的技术标准,严格执行《药品注册管理办法》中规定的注册要求;
  ②规定明确的诊断标准,疗效和不良事件的技术指标和判断为正常和异常的标准;
  ③必须设立对照组,进行对照试验;
  ④采用随机方法进行病例分组;
  ⑤研究例数需符合:Ⅱ期根据规定需进行盲法随机对照试验100例,对照组和试验组各100例。
  6. 病例选择:制定明确的入选标准、排除标准和出组标准。
  7. 治疗方法:详细说明治疗药物、对照药物的给药途径、给药方法、给药次数、疗程等。
  8. 临床试验记录方法:
  ①全部病例均按方案要求观察,认真填写CRF;
  ②认真记录患者的服药情况病;
  ③历及病历记录表作为原始记录,任何更正必须由研究人员签名并标明日期;
  ④临床试验中各种实验室数据必须按照试验方案要求完整记录于病例报告表;
  ⑤正常范围的实验室数据也应记录,对显著偏高或在临床可接受范围以外的数据须加以核实。
  9. 疗效判定:按照WHO、NCI 疗效评价标准进行
  10. 不良反应评价:
  ①按照WHO、NCI 不良反应评价标准进行分级、判定与药物的关系并加以记录。对试验期间出现的不良反应,应详细记录其表现、严重程度、发生时间、持续时间、处理措施等,评价其与试验药物的相关性;
  ②制定出现不良反应需要终止观察的标准,对因不良反应而停止观察的病例应追踪观详细记录其结果
  ③发生严重不良反应事件研究者应对受试者采取适当的保护措施,并报告药政管理部申办者和伦理委员会
  11. 终止和撤除临床试验的标准:规定终止临床试验的标准如下
  ①由于特殊原因不能坚持治疗者;
  ②试验中出现严重不良反应者;
  ③试验中其他并发疾病症状恶化,需要紧急处理者;
  ④患者主动退出临床试验。
  12. 数据处理与统计方法:
  ①原始数据采用计算机数据库进行管理;
  ②不同资料应采用不同的统计学方法,并说明所用统计软件名称。
  13. 试验病例的分配:
  若为多中心试验,要根据临床试验预期的进度、病种、病例来源选择临床试验观察单位的数量,再根据各观察单位的情况,结合统计学要求定各个单位的观察例数。
  14. 参考文献:列出制定临床试验方案所参考的主要文献。
  15. 临床试验流程表:临床试验开始前,要制定临床试验流程表。确保试验有序、规范地进行,保证临床试验的质量。

  Ⅲ期临床试验方案设计规程
  Ⅲ期临床试验为扩大的多中心临床试验,技术要求和管理规范与Ⅱ期相同,只是前者中参加试验的数量和规模更加扩大,并可有一部分非对照病例。
  1. 题目:包括试验药物名称、观察病例及临床试验的期别;
  2. 前言:扼要描述所进行试验药物的研制背景,进行试验的原因,或试验任务的来源,试验药物的组成、功能、主治、适应症,临床前药理、毒理的简况,研制单位、临床试验的负责单位和参加单位,进行临床试验的预期时间等。
  3. 试验方案设计的依据:《赫尔辛基宣言》、《新药审批办法》、《GCP》、《ICH-GCP》、Ⅱ期临床试验研究结果
  4. 试验目的:进一步评价试验药物的疗效和安全性;
  5. 病例选择:根据研究目的确定入选标准、排除标准和出组标准;
  6. 试验方法:
  ①基本的试验方法为随机对照试验法,根据试验药物的具体情况可采用合适的盲法。
  ②对照试验:随机对照试验分为平行对照试验和交叉对照试验。根据对照药物的不同分为阳性对照(标准药物)和阴性对照(安慰剂)。对照药物的选择要符合“同类”、“等效”的要求。
  注:交又对照试验——
    平行对照试验——
  ③随机化:对照试验中各组病例之分配必须实行随机化,并要明确随机化方法。
  ④盲法试验:随机对照试验中普遍采用育法试验,要确立试验是单育还是双育。明确双盲试验中,随机密码的管理、破盲的方法及时间、地点,以及受试者出现紧急情况时如何揭盲等问题。
  注:单盲--
    双盲--
    双盲双模拟--
    开放--
  7. 试验病例数:试验组例数>300例,另设对照组。
  8. 治疗方法:详细说明治疗药物、对照药物的给药途径、给药方法、给药次数、疗程等。要明确规定除试验药物外,不得加用任何其他治疗同类疾病的药物或疗法
  9. 观察指标:包括一般检查项目、安全性指标、诊断性指标和疗效性指标。特殊实验室检查项目,要说明试剂来源、仪器型号、类别、测试程序和方法等。尤其是在多中心试验,要明确质量控制的办法
  10. 临床试验记录方法:
  ①全部病例均按方案要求观察,认真填写病例记录表格;
  ②认真记录患者的服药情况;
  ③病历及病历记录表格作为原始记录,做任何更正时需要研究人员签名并标明日期;
  ④临床试验中各种实验室数据均应记录,原始报告表应黏在病历记录上;
  ⑤在正常范围的实验室数据也应记录,对显著偏高或在临床可接受范围以外的数据需加以核实。
  11. 疗效判定:按照WHO、NCI疗效评价标推进行。
  12. 不良反应评价:
  ①按照WHO、NCI不良反应评价标准进行分级、判定与药物的关系并加以记录。对试验期间出现的不良反应,应详细记录其表现、严重程度、发生时间、持续时间、处理措施等,评价其与试验药物的相关性;
  ②制定出现不良反应需要终止观察的标准,对因不良反应而停止观察的病例应追踪观察,详细记录其结果;
  ③发生严重不良反应事件研究者应对受试者采取适当的保护措施,并报告药政管理部中办者和伦理委员会。
  13. 终止和撤除临床试验的标准:规定终止临床试验的标准如下
  ①由于特殊原因不能坚持治疗者;
  ②试验中出现严重不良反应者;
  ③试验中其他并发疾病症状恶化,需要紧急处理者;
  ④患者主动退出临床试验。
  14. 数据处理与统计方法:
  ①原始数据采用计算机数据库进行管理;
  ②不同资料应采用不同的统计学方法,并说明所用统计软件名称。
  15. 试验病例的分配:若为多中心试验,要根据临床试验预期的进度、病种、病例来源选择临床试验观察单位的数量,再根据各观察单位的情况,结合统计学要求确定各个单位的观察例数。
  16. 参考文献:列出制定临床试验方案所参考的主要文献。
  17. 临床试验流程表:临床试验开始前,要制定临床试验流程表。确保试验有序、规范地进行,保证临床试验的质量。

  Essential Documents (必要文件)

  包括两部分:1. 评估该试验的可执行性;2. 试验过程中产生的文件,该类文件能够保证该试验的安全性、有效性。

  知情同意书(ICF)
  ICF版本号对于多国多中心试验来说非常重要:
  1. master version;
  2. Country version 不同国家根据本国的具体法规所制定的版本;
  3. Site version 不同基地由于伦理委员会的要求不同而制作的版本ICF应包含的内容。

  研究者的职责:
  1. 对ICF与受试者当面做一各口头的或书面的解释;
  2. 耐心回答受试者的任何问题;
  3. 如受试者同意,则双方在 ICF上签字并注明日期,同时研究者要在病历上注明与受试者做了 ICF相关的沟通;
  4. 如有新版本的 ICF.CRA要及时通知研究者,研究者要及时送到伦理并获得批件。

  CRA的职责:
  1. 不能直接面对病人;
  2. 检查现有ICF版本是否获得批件,研究者是否使用的是这个版本;
  3. 确保研究者知情同意过程记录在病历上;
  4. 确保病人入组时间在ICF签名后;
  5. 受试者获得一份签好字的 ICF,而另一份保存在研究者文件夹中。

  SAE
  AE (Cadverse event)不良事件:受试者发生的非预期的医学事件,该事件可能与药品相关,也可能与药品不相关。

  CRF中记录AE的内容:①不良事件的名称;
            ②起始时间;
            ③是否是SAE;
            ④事件的严重程度(轻、中、重);
            ⑤AE与试验药品的相关性(5级);
            ⑥采取的措施;
            ⑦预后。

  ADR (adverse drug reaction)药品不良反应:药源性的不良事件

  SAE (serious adverse event)严重不良事件:必须符合以下6条,且为非预期的:
  1. 导致死亡;
  2. 威胁生命;
  3. 导致住院或延长住院;
  4. 导致肢体残缺;
  5. 致出生缺陷;
  6. 研究者认为非常重要。

  CRA的职责:熟悉试验的安全流程,如何填写CRF的AE页面,如何填写SAE form知道如何上报 SAE,研究者应24小时内通知国家药监局及伦理给子研究者足够的培训让其知道如何记录AE及上报SAE。

  In-house role:电话联系研究者确认有无SAE发生,是否及时报告及追踪报告。

  监察:
  1. 确保有无漏报的SAE;
  2. CRF的AE页面与SAE form的信息是否一致;
  3. 确保研究者将SAE及时上报到药监局及伦理,并收集回执(研究者来上报,而不是CRA);
  4. 确保 safety database 与 CRF database 信息一致,如不一致,要同研究者解决;
  5. 归档所有信息资料。

  研究者的职责:1. 及时将CRF的AE页面填写完整;
         2. 将SAE上报给 IRB/IEC;
         3. 上报给药监局;
         4. 上报给药厂或CRO;
         5. 做一安全性总结

  SAE报告:研究者确认SAE的24小时内上报:申办者/CRO;
       国家药监局(同时上报一份给省药监局)伦理。

  SUSAR(suspected unexpected serious adverse reaction):怀疑非预期的严重不良反应=加速报告

  SUSAR 流程:
  研究者把SAE上报给申办者;
  申办者综合各项情况判断是否为 SUSAR,如果达到可能相关以上级别,则加速报告申办者的安全部门填写一个CIOMS-I form,并产生一个7天或15天的报告。

  7天:致死性的或威胁生命的不良反应;

  15天:其他严重的、非预期的ADR。

  申办者将该报告传给CRA,由CRA通知药监局,同时通知研究者,再由研究者通知伦理。

SUSAR 流程

  试验药品的管理

  CRA的职责

  试验前:进出口证明是否齐全;
      标签是否符合当地法规的规定;
      所有试验相关证明文件是否齐全(GMP证书,检验合格证书)。

  启动访视:确保试验药品全部到位;
       核对药品运输记录、温度和湿度记录、收货记录;
       培训试验药品管理人员;
       查验药品储存环境、药品有效期、批号;
       确保研究者清楚试验药品的用法、用量;
       确认育码信封是否完整。

  中期访视:药品记录是否完整、清楚;
       查看CRF中药品记录是否与原始药品分发记录相一致;
       原始病历中药品使用情况是否与药品记录一致。

  结束访视:查看药品管理记录;
       药品销毁,销毁单位出具证明。

  CRF review/SDV (source document veri fication)
  1. 研究者填写好病历;
  2. CRC填写CRF(注:CRF 为3联无碳复写纸,第一联为申办者联,第二联为数据部门联,第三联为研究者联);
  3. CRA进行 SDV,确认无误后撕回前两联到数据部门;
  4. 数据部门跑程序,看有无异常值,如有,发 query给研究者或CRC,CRC或研究者解决 query并将数据传回给数据部门。

  CRF review:所有空格必须填满;
        符合逻辑;
        是否符合方案;
        签名。

  CRF借误的修正:
  1. 贴一张便利贴在有问题的数据旁或列一个问题清单,提醒研究者(改正数据时不能在原数据上涂改,只能用一条斜线划掉,签名签日期)
  2. 若CRF已经转到数据部门,而发现有问题,可以发一个clarification form EDC(electronic data capture)。

  CRA in-house职责:观察 EDC数据是否及时完整的填写;观察 query是否得到及时解决;留意AE页是否有潜在的SAE。

  CRA访视的职责:研究人员是否共享账号;如果有新人被授权加入试验,培训EDC。

  FRAUD
  1. 数据缺失;
  2. 转换数据;
  3. 伪造数据。

  CRA需要注意的情况:100% drug compliance;
            Identical lab/ECG result;
            No SAE reported;
            受试者依从性太好;
            Perfect diary card;
            原始资料和CRF笔迹一致;
            受试者的知情同意的笔迹。

  QC/QA/Inspection

  QC (quality control):质量控制,各职能部门内部自我控制

  QA (quality assurance):质量保证,独立于各职能部门,站在中立的角度看QC后的数据质量,稽查(audit) 就是QA

  Inspection:法规部门进行的审查。

  法规

  各国管理部门:
  FDA:USA-food and drug administration;
  EMEA:EU-european medicine agency;
  PMDA:Japan-pharmaceuticals and medical devices ageney;
  CFDA:China-China food and drug administration。

  各国临床试验法规:
  ICH-GCP guideline(E6);
  USA-code of federal regulations-21CFR;
  EU-clinical trial directive/GCP directive;
  Japan-MHLW (ministry of heath labor and wel fare) ordinance of standards for GCP;
  China-GCP。

  各国临床试验批件:
  USA-IND investigational new drug;
  EU-CTA clinical trial approval;
  JAPAN-JIND japan investigational new drug;
  CHINA-CTP/CTA clinical trial permi ssion/clinical trial approval。

  获得临床试验批件的过程:

获得临床试验批件的过程

  1572 form:美国 FDA对于所有美国IND试验要求有1572表格。

  FDA1572表:这是一个研究者声明文件,它概况了FDA对一个可接受的临床试验的要求是什么。必须是主要研究者签署。另外,所有参加这项试验以及被授权对试验用药品进行管理的研究者(如有)都要求记录在 1572表格中。在大多数情况下,中办方决定了哪些研究人员会被列在FDA1572表上。当主要研究者签界FDA1572表格时,他/她己对FDA做出了法律意义上的承诺:
  1. 同意按照当前的试验方案进行临床研究,在获得申办方的批准之前不得对方案进行修改,除非是为了保证患者的安全,权利或权益不受损害;同意亲自实施和监督该临末研究;
  2. 同意告知受试者或者作为药物控制的人员所使用的药品是用于研究的,确保符合2lCFR 第50部分中关于获得知情同意的相关要求,符合21 CFR 第56部分中关于伦理委员会的审查和批准的相关要求;
  3. 同意按照2lCFR 第312.64部分的要求向申办方报告研究期间发生的任何不良事件;充分理解研究者手册的相关信息,包括研究药品潜在的风险和不良反应;
  4. 同意确保参与试验的人员包括助手、同事和协助执行临床试验的雇员在内的所有人员都清楚为履行这些承诺必须承担的职责;
  5. 确保按照21CFR 第312.62部分的要求同意保存充分,准确的记录,并按照21CFR第312.68 部分的要求确保这些记录在视察时可以获得;
  6. 确保一个遵循21 CFR 第56部分要求的伦理委员会对临床试验的首次以及持续的审评和批准负责;
  7. 同意及时向伦理委员会报告临床试验活动的所有修改和所有牵涉到患者安全的非预期的问题;研究者在获得伦理委员会批准之前不能对现行的方案进行任意的修改,除非是为了消除对受试者明显的直接危害;
  8. 同意遵守其他所有的研究者相关职责,以及21CFR 第312部分的相关要求。

  1572表意义重大,PI在签署时,一定要明白其签署意义。

  CFR: Code of Federal Regulation. 美国的联邦法规,所以PI(主要研究者principal investigator)签署该表格代表了法律意义的承诺。

  Financial disclosure form(FDF):如果研究者(所有研究者)与申办者之间有横向课题,研究者又参与该中办者的临床试验,则研究者应该在该表格里声明与该中办者的经济往来,以减少试验结果的偏倚。

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