医疗器械生产现场检查十大相关问题解析

　　近日，国家药监局食品药品审核查验中心就医疗器械企业关心的生产现场检查相关问题进行了统一回复，旨在促进企业合规经营，确保医疗器械产品的质量和安全。以下是针对这些问题的详细解答和扩展说明。

问题一：公司扩建生产场地，是否可申请注册前的真实性核查？

　　问：因公司发展需要以及公司在研项目的增加，原研发与生产场地不足以支撑现有的发展需求，因此在其地址新建生产厂房与研发实验室。目前因在研产品已进行注册样品生产，并已送检，正准备申请临床试验。原生产场地因需整体搬迁，是否可申请注册前的真实性核查，具体如何操作?

　　回复：依据《境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序》，需先进行产品注册申报，再进行注册体系核查，注册体系核查同时进行产品的真实性核查。

　　扩展说明： 企业在面临生产场地扩建或搬迁时，应提前做好充分准备，确保新旧场地的顺利过渡。首先，企业应按照相关规定提交产品注册申报材料，包括产品的技术文件、生产工艺、质量控制措施等。其次，等待注册申请受理后，监管部门将安排注册体系核查，重点检查企业的生产条件、质量管理体系和产品的真实性和一致性。企业需准备好相关文件和记录，以备核查时使用。此外，企业还应确保新旧场地之间的生产设备、工艺流程和质量控制措施的一致性，以避免因搬迁导致的产品质量问题。

问题二：大型有源医疗器械的生产日期如何确定？

　　问：我司生产大型有源医疗器械，生产在整机组装完成后，还要经过调试、老化等一系列的整机检验，通过后进行打包，并进行打包检验，然后入库。整机组装完成后到入库可能有很长一段时间，产品生产日期如何确定，生产日期定在打包检验日期是否符合要求?

　　回复：《医疗器械监督管理条例》第三十九条规定：医疗器械的说明书、标签应当标明生产日期，使用期限或者失效日期。通常，生产日期是指完成产品所有生产工序的时间。

　　扩展说明： 对于大型有源医疗器械，生产日期的确定应遵循严格的标准。生产日期通常指的是完成所有生产工序的时间，即产品达到最终成品状态的时间。在实际操作中，企业应根据具体的生产工艺流程，确定一个合理的生产日期点。例如，可以将整机组装完成并通过初步检验的时间作为生产日期，而不是最终打包检验的时间。这样做可以确保生产日期的准确性和一致性，避免因日期不明确而导致的追溯困难。同时，企业还应在产品标签和说明书中明确标注生产日期，以便用户和监管部门核验。

问题三：注册检测和临床试验样品生产地址变更

　　问：医疗器械注册检测和临床试验样品是在老厂房研制生产，注册申报过程中是否可以搬到新厂房?目前该产品还未申请注册，公司需扩增生产区域，计划将原来生产临床试验样品设施及设备搬迁至新厂房。

　　回复：依据《医疗器械注册质量管理体系核查指南》4.3.4的要求，(注册检验和临床试验产品生产) 应当保留用于注册检验产品和临床试验产品研发、生产的厂房设施与设备以及相关使用记录。如遇不可抗力无法保留的，应当留存可以证明产品研发、生产及验证等产品实现过程活动真实、完整和可追溯的证据资料。请依据实际情况，选择是先完成注册再变更生产地址，还是先变更生产地址，完成相应验证确认工作后再使用新的生产地址进行注册。

　　扩展说明： 企业在进行生产地址变更时，应充分考虑变更对注册和临床试验的影响。如果选择在注册申报前变更生产地址，需确保新址的生产条件和质量管理体系符合要求，并完成必要的验证和确认工作。企业应保留完整的变更记录，包括设备搬迁、安装调试、验证报告等，以备监管部门核查。如果选择在注册申报后再变更生产地址，需在注册申请中明确说明变更计划，并在变更后及时向监管部门报备。无论哪种方式，企业都应确保生产地址变更不会影响产品的质量和一致性。

问题四：母公司和子公司之间的检测委托

　　问：母公司和多个子公司都在同一园区，生产无菌第二类、第三类医疗器械，均有注册和生产许可证件。如果母公司申请CNAS实验室(包括生物、化学)，在申请认可的范围内，子公司的出厂检测的生物和化学项目，以及日常监测涉及到生物的项目，是否可以委托给母公司检测?从而子公司不再保留生物、化学实验室。

　　回复：《医疗器械生产企业质量控制与成品放行指南》规定：需要常规控制的进货检验、过程检验和成品检验项目原则上不得进行委托检验。对于检验/试验等条件和设备要求较高，确需委托检验的项目，可委托具有资质的检验机构进行检验。

　　扩展说明： 母子公司之间进行检测委托时，应遵循严格的规定和程序。首先，母公司申请的CNAS实验室需具备相应的资质和能力，能够满足子公司的检测需求。其次，母子公司之间应签订详细的委托协议，明确检测项目的具体内容、检测标准、验收准则及双方的责任和义务。此外，子公司应保留必要的检测记录，确保检测过程的可追溯性。对于常规控制的检验项目，子公司仍需自行进行检测，以确保产品质量的稳定性和一致性。

问题五：大型有源医疗器械安规三项的检测要求

　　问：大型有源医疗器械产品的技术要求中，描述性能指标符合GB 9706.1—2020的标准要求，检验方法按标准规定的方法进行检验。在内部出厂检验时，安规三项是否需要出厂时必须自行检测?是否可以整体通过委托第三方开展型式检验来进行该项检查?对于GB 9706.1—2020中安规三项的标准，是否需要针对产品来转换成内部的技术指标，还是只要送检第三方检测通过就可以满足要求?

　　回复：《医疗器械生产质量管理规范》规定：企业应当根据强制性标准以及经注册或者备案的产品技术要求制定产品的检验规程，并出具相应的检验报告或者证书。《医疗器械生产企业质量控制与成品放行指南》规定：成品检验规程的内容原则上应当覆盖已注册或者备案的产品技术要求中需要常规控制的检验项目和检验方法。不能覆盖的，应当在成品检验规程中予以说明。安规三项是有源医疗器械产品的重要安全指标，应该采取措施控制风险。如果产品不适宜做安规三项，应在成品检验规程中充分说明。

　　扩展说明： 安规三项(电击防护、机械安全、电磁兼容)是大型有源医疗器械的重要安全指标，企业应高度重视并采取有效措施进行控制。在内部出厂检验时，企业应制定详细的检验规程，涵盖所有需要常规控制的检验项目和检验方法。对于安规三项，企业可以自行检测，也可以委托第三方检测机构进行型式检验，但需确保检测结果的有效性和准确性。如果产品不适宜进行安规三项检测，企业应在成品检验规程中详细说明原因，并提供替代措施，确保产品的安全性。此外，企业还应定期对检测设备和方法进行校准和验证，以保证检测结果的可靠性。

问题六：亚批检验报告能否直接采用主批的检验报告？

　　问：我司为医疗器械体外诊断试剂生产企业，在产品获证上市后产生了多种包装样式、规格的产品。同一批次投料生产得到半成品，仅最后外包阶段规格不同，我们制定了亚批，亚批的检验报告能否直接采用主批的检验报告?同一批次投料生产得到半成品，仅最后外包阶段的包装盒样式不同，在检验时对于同一投料批次的产品能否只检测一次性能，后续只对包装盒等外观进行检验，检验报告中性能检验数据沿用第一批次的数据?

　　回复：亚批检验报告不能直接采用主批的检验报告，“主批”检验项目并不能完全覆盖“亚批”检验项目，因此不能完整反映中间品、生产过程对成品质量的影响程度。制配的中间品在后续生产工序中存在时间、人员、仪器设备、环境条件、操作的差异性，某个批次的性能检验数据不能代表所有亚批在后续生产中各项性能指标参数的一致性和持续稳定性。应当结合产品工艺特点，对每批产品生产和检验进行记录，确保每批成品都符合验证/确认/监视/测量/检验/试验程序要求，并满足可追溯要求。如经过充分的风险评估且有充足的数据积累能够证明产品生产全过程质量控制活动适宜、充分、有效，并定期开展数据分析和评审，才能采用简化的质量控制方案。

　　扩展说明： 对于体外诊断试剂的生产，企业应严格按照质量管理体系的要求，对每一批次的产品进行详细的生产和检验记录。虽然同一批次投料生产的半成品在最后外包阶段规格不同，但每个亚批的生产和检验过程可能存在差异，因此不能直接采用主批的检验报告。企业应针对每个亚批进行独立的性能检验，确保其符合技术要求。只有在经过充分的风险评估和数据积累后，且能够证明生产全过程的质量控制活动适宜、充分、有效的情况下，才可考虑采用简化的质量控制方案。此外，企业还应定期对生产过程和质量控制措施进行评审和改进，确保产品的质量和一致性。

问题七：成品库是否需要做货位卡？

　　问：我公司成品库有ERP计算机管理系统，可以查询每个货位的产品批号、数量、出库等信息，在这种条件下，成品库现场是否还需要做货位卡?

　　回复：货位卡的目的是便于管理和追溯，防止混淆和差错。因此，采用ERP系统管理货位和出库能满足以上要求。

　　扩展说明： 虽然ERP系统能够提供详细的货位信息，但成品库现场是否需要做货位卡还需根据实际情况决定。货位卡可以帮助仓库管理人员快速定位和管理货物，减少人为错误，提高工作效率。如果ERP系统已经非常完善，能够实时、准确地提供货位信息，并且仓库管理人员能够熟练使用系统，那么可以考虑不再使用纸质货位卡。但如果系统存在故障或操作不便的情况，建议保留货位卡作为备用措施，确保货物管理的准确性。

问题八：导管部分的委托生产要求

　　问：我公司计划研发生产一款可调弯导管，该产品用于以介入治疗方式进入心血管系统，为介入治疗建立通道。产品分类为03-13-02(神经和心血管手术器械-心血管介入器械-导引导管)，管理类别为Ⅲ类。该可调弯导管为一次性使用耗材，由手柄和导管部分组成，其中导管部分涉及特殊的生产工艺，需要特定的设备才能生产。能否将导管部分委托具备生产条件的其他生产企业生产?我公司会对导管部分进行来料检验并在自有生产场地完成其余生产步骤。对外包方的管理，除考虑《医疗器械生产质量管理规范》的要求，与对方签订质量协议及委托协议外，是否有额外的要求?

　　回复：导管部分的委托生产应至少按照供应商进行管理，企业应对生产导管企业的生产能力、质量保证能力、风险管理能力等进行评估;双方应当签订质量协议，明确生产的内容、质量标准或技术要求、验收准则及双方责任等，协议内容中应当明确相关工艺、验证与确认、放行条件、变更及沟通机制等要求。

　　扩展说明： 在进行导管部分的委托生产时，企业应严格按照《医疗器械生产质量管理规范》的要求，对受托方进行严格的评估和管理。首先，企业应对受托方的生产能力、质量保证能力和风险管理能力进行全面评估，确保其具备生产合格产品的条件。其次，双方应签订详细的质量协议和委托协议，明确生产内容、质量标准、验收准则及双方的责任和义务。协议中应特别注明相关工艺、验证与确认、放行条件、变更及沟通机制等内容，确保生产过程的透明性和可控性。此外，企业还应对受托方进行定期审核和评估，确保其持续符合质量管理体系的要求。

问题九：阳性室的环境控制要求

　　问：关于微生物检测所用的阳性室，要求不与无菌室、限度室共用一套空调送风系统，配备生物安全柜。阳性室能否按普通环境控制?

　　回复：洁净室(区)的洁净度是通过空气净化调节系统输送洁净空气，以控制和调节洁净室的环境参数，所以应合理布置空气净化调节系统的送风和回风。阳性室是因生产的产品具有其特殊要求而建立，阳性室一般建议独立设置，并设计成室内空气非循环直排，与相邻区域保持相对负压，以免产生交叉污染。通常，区域划分及控制应根据产品生产，在空间或时间上有效分隔以免产生干扰，将交叉污染的风险降到最低。因此建议遵循《医药工业洁净厂房设计规范》，而阳性对照(试验)室建议部分参考《生物安全实验室建筑技术规范》规定。

　　扩展说明： 阳性室在微生物检测中起着重要作用，其环境控制要求较高。阳性室应独立设置，避免与无菌室和限度室共用一套空调送风系统，以防止交叉污染。阳性室应设计成室内空气非循环直排，并与相邻区域保持相对负压，确保空气流动方向从清洁区向污染区，防止污染物扩散。此外，阳性室应配备生物安全柜，以提供局部保护，确保操作人员和环境的安全。企业应遵循《医药工业洁净厂房设计规范》和《生物安全实验室建筑技术规范》的相关规定，合理设计和管理阳性室，确保微生物检测的准确性和安全性。

问题十：灭菌产品的返工要求

　　问：如果经过验证符合要求(证明经过灭菌的产品转为非无菌产品，医院再次使用蒸汽灭菌对产品性能无影响，依然符合技术要求等)，原灭菌库存产品是否可以进行返工为非无菌产品上市销售?产品到达有效期，经过二次灭菌验证符合要求，是否可以进行二次灭菌返工后上市销售?

　　回复：企业应当根据经注册或备案的产品技术要求组织生产。如果产品设计、原材料、生产工艺、适用范围、使用方法等发生实质变化，可能影响器械安全有效的，注册人应向原注册部门申请办理变更注册手续。关于二次灭菌问题，上述情况不符合返工的定义，返工是指将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。

　　扩展说明： 对于灭菌产品的返工，企业应严格按照规定执行。首先，如果经过验证证明灭菌产品转为非无菌产品后，医院再次使用蒸汽灭菌对产品性能无影响，且符合技术要求，可以考虑将原灭菌库存产品返工为非无菌产品上市销售。但企业需向监管部门申请变更注册手续，确保产品符合新的技术要求和标准。其次，对于到达有效期的产品，经过二次灭菌验证符合要求后，可以考虑进行二次灭菌返工后上市销售。但需注意，二次灭菌不属于返工的定义，而是重新生产的过程。企业应重新进行注册申报，并提供充分的验证数据，证明二次灭菌后的產品仍然符合技术要求和安全标准。此外，企业还应加强对返工产品的管理和记录，确保每一批次产品的质量和可追溯性。

总结

　　医疗器械生产现场检查是确保产品质量和安全的重要环节。企业应严格按照相关法规和标准的要求，建立健全的质量管理体系，确保每一个生产环节都符合要求。通过科学合理的管理和严格的检查，可以有效提升医疗器械产品的质量和安全性，保障患者的健康和生命安全。希望以上解答和扩展说明能够帮助医疗器械企业更好地理解和应对生产现场检查中的常见问题，促进合规经营和健康发展。