2020年浅谈医疗器械临床试验评价

摘要：根据《医疗器械监督管理条例》的规定，申请第二类、第三类医疗器械产品注册，应当提交临床评价资料，虽然《医疗器械监督管理条例修正案（草案送审稿）》（以下简称《修正案》）中提及第二类医疗器械原则上可不再进行临床评价，但由于该《修正案》尚处于送审阶段，并未正式实施，因此，现阶段下医疗器械的临床评价资料仍然是医疗器械注册申报过程中必须提交的资料之一。

在众多的医疗器械注册申报资料当中，临床评价资料相较于其他注册资料而言具有较高的不确定性及投资风险，因此，大部分注册申请人对临床评价的实施途径尤为关注。笔者将在本文中对医疗器械临床评价的相关问题展开探讨，以供同行参考。

在进行医疗器械临床评价之前，首先需要弄清楚的问题是何为医疗器械临床评价以及医疗器械临床评价的工作目标。根据《医疗器械临床评价技术指导原则》（以下简称《指导原则》）中的定义，医疗器械临床评价是指注册申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。因此，医疗器械临床评价的工作目标是对申报产品的预期用途或适用范围进行确认和验证，是回答“这个产品能否用于某用途或能否用于某人群”的问题，而不是回答“这个产品可能适用于何种疾病或可能适用于何种人群”的问题。这就要求注册申请人在进行临床评价工作前，需先搞清楚申报产品本身的预期用途及适用范围，如果申报产品的预期用途或适用范围尚不明确，则建议先对申报产品开展探索性研究，以明确产品的预期用途。探索性研究可作为医疗器械临床评价的一部分，但并不是医疗器械临床评价的主体内容。

结合《指导原则》中对医疗器械临床评价的定义及相关要求，在中国境内进行注册申报的医疗器械，其临床评价途径主要有三条：列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》（以下简称豁免目录）产品的临床评价（即豁免途径）、通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价（即同品种途径）及医疗器械临床试验。虽然临床评价途径的选择是注册申请人首先关注的重点问题之一，但无论选择何种途径，临床评价的工作目标都是相同的，即对申报产品的预期用途或适用范围进行确认和验证，以下就豁免途径及同品种途径对医疗器械临床评价展开讨论。

申报产品在进行临床评价工作前，第一步需要做的工作是对申报产品进行特征表征。所谓特征表征就是对申报产品的基本原理、作用机理、结构组成、制造材料、适用范围、使用方法等方面进行明晰，以确认产品的本质属性，并为申报产品的临床评价途径选择及对比产品选择提供依据。

在明确产品的本质属性以后，下一步工作就是对产品是否符合《豁免目录》进行确认。对于符合《豁免目录》描述的产品，按照《指导原则》的要求，其需要与《豁免目录》中的描述及《豁免目录》中已获准境内注册的医疗器械（以下简称同类产品）进行对比，以确认申报产品是否属于豁免医疗器械临床试验的范畴。需要注意的是，由于部分产品在《豁免目录》中的描述比较简单、宽泛，因此《豁免目录》中的描述内容并不能对申报产品的全部特征加以限制，所以出于风险控制的考虑，申报产品符合《豁免目录》中的描述仅仅是其能够豁免临床试验的基本条件之一。最终申报产品是否需要进一步进行同品种对比甚至开展临床试验，主要取决于其与同类产品的差异性。如果申报产品符合《豁免目录》的要求，但与其他同类产品存在较大的差异，则往往具有更高的临床评价发补风险。另一方面，如果申报产品由《豁免目录》中不同产品集合而成（或具有《豁免目录》中的多种适用范围），此时通过豁免途径进行临床评价往往也是可以尝试的，因为在大部分情况下，这种产品集合或功能集合并不会增加临床应用过程中的安全风险，但在论述过程中，需要注意着重论述集合后是否会对产品整体的安全性及有效性产生影响。同理，若产品相对于《豁免目录》的描述增加了不影响临床使用的功能性模块（如蓝牙、SD卡储存、打印等），此时往往也可以尝试豁免途径，因为在实际应用过程中，增加不影响临床使用的功能性模块通常不会增加临床应用过程中的安全风险。因此，判断产品是否能豁免临床试验除考虑基本的法规要求外，还需立足产品本身的特性进行考量。在实际工作中，判断申报产品是否能豁免临床试验往往是非常灵活的。

如果申报产品不符合《豁免目录》的要求或未被列入《豁免目录》，但其工作原理明确、生产工艺成熟、临床应用广泛且风险较低而又有成熟的同类产品的情况下，同品种途径往往也是不错的选择。需要注意的是，在进行同品种途径进行临床评价时，申报产品与对比产品的实质等同性相当重要，因为理论上，两个产品任何差异都可能影响其临床风险与获益。同品种途径临床评价的难点主要有以下3个：

根据《指导原则》的要求，判定申报产品与同品种产品具有实质性等同时，需从基本原理、结构组成、制造材料、生产工艺、性能指标、适用范围等方面进行判定，而大部分情况下，其他同品种产品的上述资料属于商业机密，一般难以获得，因此同品种途径更适用于申报产品升级换代，采用前代产品作为同品种产品的情况。

如注册申请人采用其他厂家的产品作为同品种医疗器械，则信息获取时需要获得该产品厂家的合法授权。值得一提的是，对于产品的性能指标，部分药监部门具有公开资料可供查阅（如广东省局的部分产品），即使所选的同品种产品的性能指标无公开资料，注册申请人也可以尝试向同品种产品注册所在地的省级药监部门申请公开。

如前所述，理论上申报产品与同品种产品的任何差异都可能影响其临床风险与获益，因此申报产品与同品种产品之间的差异性将是审评关注的重点部分，也是临床评价报告中的核心内容。在撰写这部分内容时，应当识别申报产品与同品种产品的所有差异，并且所有的差异均应提供相应的论述依据，例如，申报产品与同品种产品的制造材料有所区别，那么论述时应当注意制造材料区别的关键点，申报产品的材料与同品种不同是否影响相关部件的功能，是否影响关键的性能参数，是否对整机的性能和长期贮存产生影响等等。不应采用“一笔带过”、“模糊表述”等方式进行撰写，因为这往往有较高的发补风险。

在进行差异性论证时，可按照“对临床使用影响的大小”的顺序进行论证。例如，对于部分有源类产品，其基本原理、关键技术参数（性能指标）、使用方法等对产品的临床应用影响较大，应优先进行差异性论证，而产品的生产工艺（非灭菌产品）对临床应用的影响往往较小且可以通过对比关键技术参数对该差异进行论证，故此时生产工艺可以进行简单对比甚至不对比（如超声探头）。对于包含软件的产品，如果申报产品的软件与同品种产品的软件有所差别，还应对软件部分进行对比分析。包括软件的功能、核心算法、使用方法等等。例如，某图像采集设备具有图像的分析功能，则在同品种对比时需要对内嵌的图像分析软件展开详细对比，包括图像的分析流程、流程中各个步骤的处理方法及核心算法等，对于存在差异的部分，应提供相关的功能性验证，如可考虑对于同一个测量对象，两种算法是否输出一致的结果等。

根据《指导原则》的要求，应收集同品种医疗器械的临床文献数据及临床经验数据，并对收集得到的这些数据进行分析论证。临床文献数据指中国境内和/或境外公开发表的科学文献和合法获得的相应数据，临床经验数据包括已完成的临床研究及相关不良事件数据。一般情况下，已完成的临床研究数据往往难以获取，因此，在相关临床数据的收集上，更多的情况是收集同品种产品的临床文献数据及不良事件数据。

根据《指导原则》的要求，所检索的临床文献应为“同品种医疗器械”的临床文献，因此在临床文献检索的过程中，需对已选定作为对比产品的同品种产品进行文献检索。在进行临床文献检索时，保证“查全”、“查准”是基本要求，因此检索时可针对所选定的对比产品的产品特征进行检索，如生产厂家、型号等作为检索关键词，能快速实现“查全”、“查准”的目的。需要注意的是，文献检索时需要根据《指导原则》的要求制定合理的文献检索方案，完成检索后，需要编写文献检索报告，同时需要导出文献检索目录，以保证检索结果的可重复性。

值得一提的是，部分注册申请人在进行同品种临床评价时，申报产品相对于同品种产品存在适用范围放宽的情况。由于适用范围的放宽将对产品的临床应用产生重大影响，该差异往往难以通过非临床研究进行论证，同时，即使同品种产品有文献报道可用于放宽后的适应症，但是由于此时该适应症并未获得药监部门批准，因此审评可能会不认可文献报道的结果，故注册申请人在同品种临床评价的过程中对适应症进行放宽时应尤为谨慎。

完成临床文献数据收集后，下一步的工作是对文献数据的质量进行评价以及对文献报告的结果进行分析。对于不能合并的数据（如不同研究的研究终点不同），可使用描述性分析，定性分析文献报告的结果，需要注意的是，文献结果分析应重点关注有关不良事件的报道以及文献报告结果之间的差异（如某文献报告无不良事件发生，另一篇文献报告了较多的相关不良事件，此时应着重分析导至不良事件可能的原因）；对于能够合并的数据，则可进行“试探性”的Meta分析，提高证据的质量。简单的Meta分析推荐使用Review Manager软件，其简单易用且为免费软件，能满足一般的Meta分析需求，如需出具精确的统计检验结果，sata软件是不错的选择，特别在发表偏倚评估方面，sata软件除可输出漏斗图外，还可进行相关的统计检验，同时，sata软件可采用“剪补法”对文献的发表偏倚进行定量的分析。