干货|临床试验质量管理常见问题的分析

　　“ ICH GCP要求建立有程序的体系（system with procedures）以确保试验各方面的质量。质量管理体系需要关注的重点在于受试者保护和确保试验数据可靠性方面。”

　　本文对临床试验质量管理的常见问题进行了分析，并对申办者质量管理体系的搭建提出了建议，对参与临床试验的各方如合同研究组织（CRO）和临床试验中心也有一定的参考意义。

　　一、临床试验质量管理常见的问题

　　1. 职责划分不清

　　参与试验各方时常出现职责划分上的问题，导致职责重复和管理缺位并存，造成这种现象可能的原因包括：

　　（1）参与试验的各方对自身职责认识不清或无法有效履行自身的职责。例如，申办者和研究机构都对试验项目进行质控，甚至稽查。而对于监查员和研究者的培训和持续教育做的不到位；

　　（2）对试验的合作方（如申办者）的质控效果不满意或合作方没有建立有效的质量管理体系；

　　（3）不知道如何开展质量管理，或缺乏有效的管理措施只能参照他人的管理方法。为了避免因职责划分不明，需要将参与试验各方质量管理体系进行有机整合，各司其职。

　　针对上述问题原因应采取相应措施：

　　（1）如果不能有效履行自身职责，则应分析原因采取综合措施应对。例如，机构应如何采取有效的措施提高研究者对试验的兴趣，提高研究者对方案和GCP的依从性，增加第一次就做对的几率。

　　（2）如果是对申办方的质控不满意，则应该与申办方沟通要求对方改善，情况严重则应终止合作，而不是选择替对方履行职责；

　　（3）当存在知识和经验不足，则应开展相关的学习和培训。申办者和研究机构间除了监查员和研究者的沟通层面，还应建立上一层/领导层的沟通机制，及时反馈和跟进试验中严重的质量问题。申办方的试验方案设计应该科学严谨、符合伦理要求；对试验的监查要尽职尽责，做好对监查员的筛选、培训、持续教育、工作评估和问题反馈。

　　2. 部分研究机构强制申办方邀请第三方在研究中心关闭前进行稽查

　　目前有一些研究机构要求申办方在中心关闭前对项目进行稽查，甚至明确要求稽查由第三方的稽查员实施，还要将这一要求写入研究合同中。这既不符合GCP要求，也存在着潜在的利益冲突。

　　（1）对临床试验的稽查在GCP中是申办者的职责。是否对项目进行稽查应该由申办者来决定。因为稽查是抽样进行的，是按照风险评估后制定的稽查计划进行的，不会对每个研究中心进行稽查。

　　（2）盲目相信第三方稽查。稽查应该由独立于临床试验运营部门之外的部门进行，包括第三方稽查和内部的稽查部门。无论是由申办者内部的稽查部门，还是请供应商即第三方进行稽查，只要是独立于临床试验运营部门之外都符合GCP的要求。

　　（3）稽查只是质量保证的一部分，目的是发现试验中违反GCP，试验方案和相关法规的问题，及时纠正，确保受试者安全和试验数据的可靠性。关闭试验中心前的稽查，由于试验已经结束，因此不能实现这一目的。建议机构将质量管理的侧重点前移，抓好研究者的试验操作的质量，打造质量文化；搭建同时满足常规医疗，科研和临床试验的电子病历系统；厘清合同，药物，文档管理的流程等。建立质量管理体系的最终目的是提高临床试验的质量，而不是做表面文章为做而做，否则不仅达不到目的，也浪费了资源。

　　3. 要求申办方签署承诺书

　　目前有些机构要求申办者签署承诺书来确保临床试验的质量。但事实上，承诺书能实现的质量目标非常有限，其形式是被动的，其内容与试验合同条款重复且不受法律保护。特别是试验结束后签署承诺书的做法，完全无法起到任何保证临床试验质量的作用，是一种典型的流于形式的质量管理方法。

　　4. 申办方没有建立有效可行的cQMS

　　申办方作为试验的发起方，应该根据GCP的要求，参考TransCelerate的框架建立适合自己组织特点的cQMS。既要避免直接照搬他人的经验，又要避免建立过于复杂，效率低下的cQMS。

　　二、搭建符合组织自身特点的质量管理体系考虑要素

　　1. 获得领导层和组织架构的支持至关重要

　　领导层对cQMS的支持十分关键。领导层重视临床试验的质量，有推动质量文化的意愿，注重预防并能提供相应的支持是搭建cQMS的基础。领导层的直接参与和以身作则能带动员工对质量的重视，提升质量文化。例如，每年都设立清晰而具体的质量目标并自上而下地传递到企业各层级，让参与临床试验的全体人员都了解目标；设立合理的评估方法来衡量质量目标是否达成；组织分享关于质量的故事能够提升员工对质量的关注度，借鉴他人的经验教训、避免类似错误重复发生。最后领导层应作为倡导质量的模范，勇于承认错误并吸取教训，激励整个组织。一个开放、透明的组织环境有利于组织自由地讨论错误/失误，不断提高。

　　2. 充分理解法规环境及本企业特点

　　临床试验是高度规范化的领域，因此在建立cQMS时不仅要了解组织的内部情况，还需充分了解开展临床试验的外部环境，即法规环境。法规环境包括两个方面：一是制定的流程符合法规要求；二是当法规变化时，要重新评估公司内部流程，判断现有流程是否能继续反映法规的要求，否则就需要更新现有的流程。

　　3. 搭建灵活、主动和基于风险的cQMS

　　组织首先需要了解临床试验相关的风险并排出优先顺序，优先关注对保护人类受试者和确保试验数据可靠性相关的试验必要方面；最后要建立符合组织特点，真正能帮助组织提高质量的cQMS，而不是原封不动地照搬别人的经验。建立灵活符合组织特点的cQMS需要深刻了解组织发展目标（business goal），组织内各部门的运作方式，和目前已经存在的质量管理体系及其管理范围，如何将未来建立的cQMS有机整合进现有的质量管理体系中，既相互衔接又避免重复。cQMS所要实现的质量目标（quality goal）必须和组织的发展目标一致，完全脱离组织目标空谈质量无法获得领导层和员工的支持，也不能实现质量目标。

　　4. 持续改进cQMS

　　搭建cQMS的最终目的是保证质量，因此需要不断改进该体系以反映不断变化的要求。cQMS需要经过实践的检验、不断打磨和调整，才能更好地服务于质量目标。当法规环境发生改变，新技术应用于临床试验，质量管理和临床试验中获得了新知识或从既往错误中学习到经验教训时，都需要对cQMS进行完善。具体的做法可以参考TransCelerate评估cQMS的工具，按照PDCA（plan,do,check,act）的流程来操作。需要明确的是cQMS服务于质量目标，不应该流于形式，更不应该成为组织的负担。

　　5. 打造质量文化

　　组成质量体系的三大元素（即：人，系统和流程）中，人是最关键的元素，因为完善的体系必须通过人来贯彻和实施。所以将打造质量文化作为每一个组织必须完成的任务时，能起到事半功倍的效果。组织明确职责分工后，每一位临床试验的参与者都会积极思考，以开放的心态讨论质量问题。当质量不再只是质量管理部门的责任，而是成为了每一个人的责任时，临床试验的质量必然是有保障的。明确以上cQMS的基础问题后，再借鉴TransCelerate cQMS 框架中建议的重要元素和一些工具，建设适合组织的cQMS就只需解决技术层面的问题。

　　6. 引入第三方资源

　　第三方资源的引入是补充企业/机构内部资源短缺的快捷手段，应遵循以下原则：

　　（1）资源短缺方负责引入第三方并提供经费；
　　（2）应当按照企业/机构内部的流程SOP 对第三方进行筛选评估或尽职调查，以确保第三方的资质符合要求，并监督第三方的工作质量；
　　（3）应避免潜在的利益冲突，包括财务上的和权力/政治方面的冲突。如参与核查的检查员就不应该充当第三方做稽查，特别是核查前的稽查；参与稽查的人员不应该和参与监查的人员来自同一家的合同研究组织 （CRO）等；
　　（4）根据工作量、市场价格及法规要求支付酬金；
　　（5）履行保密义务并保护受试者的个人信息；
　　（6）对项目第三方的稽查应事先获得受试者的知情同意及申办者和机构的同意。

　　三、总 结

　　总之，建设cQMS需要以终为始，即以实现质量目标为终，围绕这个最终目标并根据组织自身的特点来搭建质量管理体系。当我们怀着保证质量的初衷提出需求、起草SOP、开展培训等质量管理相关工作时，需要随时反省是否确实有利于质量，这将有利于矫正工作方法、避免流于形式，使其真正帮助我们实现质量目标。

　　临床试验是需要多方参与的活动，包括申办者、研究者/机构、合同研究组织等。如何使各方的质量管理体系有机的衔接、各司其职、避免重复是需要大家共同思考的问题。各方都应该根据各自在临床试验工作中的性质搭建cQMS，反映组织的特点，以最优化的方法管理质量。只有目标一致，协同配合才能最终实现临床试验的质量目标。
　　撰稿：中国质量保证论坛，陈华
　　审校：上海药品审评核查中心，王方敏