体外诊断试剂临床试验统计方法相关问题解答

　　一、 阴阳符合率分析(定性)

　　定性检测(与“金标准”/同类产品对比)

　　应分析阳性符合率、阴性符合率、总体符合率，以及相应的95%可信区间。总结两种试剂的定性检测结果，对定性结果进行四格表kappa(或卡方)检验以验证两种试剂定性结果的一致性。

　　常见发补点：

　　1. 临床项目，阳性样本比例要大于30%;对应免临床项目，阳性样本比例要大于50%。

　　解决办法：临床收集样本的时候控制阴阳样本的比例。

　　2. 对于阴性不符的阳性，应采用“金标准”或其他合理的方法进行复核。还需说明是否影响对产品临床性能的判定。

　　解决办法：1)如果出现阴性不符，可以分析不符样本偏差是多少，控制在准确度偏差范围内，深圳审评中心老师是接受的;

　　2)分析参考区间附近的样本，看看阴阳不符的样本占参考区间附近样本的比例;

　　3)要从临床角度分析，产品测定值不是临床诊断的唯一依据，只是参考指标，医生会结合其他指标综合判断。

　　二、离群值分析

　　定量分析前，先要进行离群值分析，剔除离群值要有依据。

　　方法间离群值进行检查，取两种方法的绝对差值和相对差值均值的四倍作为“可接受”限。如超出，应从数据组中删除，离群值不能超出2.5%。

　　常见发补点：

　　1)线性范围以外的数据不纳入统计

　　2)如果出现离群值，应在统计分析时，进行包括和不包括离群值的两种情况的比较分析，研究不同情况下的结果是否不一致及产生不一致的直接原因。

　　三、一致性分析(Bland-Altman法)

　　通过一致性限度，评价两种测量结果的一致性，一致性限度应在临床认可的界值之内。

　　评价方法：做Bland-Altman图，测定值之差/之比与均值做散点图(考核与参比的差值/比值与均值作图)

　　评价标准：要求样本测量差值、比值落在95%一致性界限外点的比例在5%之内。

　　BA图中四条线：中上下两条水平实线代表95%一致性界限的上下限，中间实线代表均值参考线，差值Bland-Altman图中虚线代表0参考线，比值Bland-Altman图中虚线代表1参考线。

　　作图方法：SPSS——散点图——简单分布——选X/Y轴对应值——确定，双击图添加参考线

　　四、线性回归分析

　　以考核试剂检测结果作Y轴，参比试剂检测结果作X轴做出散点图,进行线性拟合并分析，计算回归方程截距和斜率及其95%置信区间，列出线性回归方程式求出相关系数(r)，要求r≥0.975。

　　常见发补点：

　　1. 样本浓度应覆盖线性范围

　　2. 样本要在线性范围内均匀分布

　　五、医学决定水平处偏差评价

　　选取医学决定水平处的值(Xc)，分别计算Xc处的预期偏倚(Bc)的估计值和Bc的95%可信区间。将Bc的可信区间与医学决定水平点Xc处的1/2允许误差(EA)的限值相比较，医学决定水平点Xc处的1/2允许误差(EA)的限值下文称之为可接受偏倚。如果Bc的可信区间包含了可接受偏倚，或者Bc的可信区间不包含可接受偏倚时，但可接受偏倚大于Bc可信区间的上限，说明考核值与标准值具可比性;若Bc的可信区间不包含可接受偏倚时，可接受偏倚小于Bc可信区间的下限，说明考核值与标准值不具可比性。

　　常见发补点：

　　1.需要提供允许误差EA的制定依据

　　解决办法：1)依据国家卫生计生委临床检验中心室间质量评价标准

　　2)若室间质评没有，可以用准确度偏差作为判断标准

　　六、关于体外诊断试剂临床试验对比试剂/方法的选择?

　　答：依据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规定,对于新研制体外诊断试剂，采用试验用体外诊断试剂与诊断该疾病的“金标准”进行盲法同步比较;对于“已有同品种批准上市”的产品，可选择已上市产品作为对比试剂。

　　应充分了解所选择产品/方法的技术信息及性能，如方法学、临床预期用途、主要性能指标、校准品的溯源情况、阳性判断值或参考区间等，充分考虑对比试剂/方法与试验用体外诊断试剂的可比性，选择适当的对比试剂/方法进行试验，以便通过比对验证试验用体外诊断试剂的临床性能。

　　体外诊断试剂临床试验相关问题解答

　　关于体外诊断试剂临床试验检测结果不一致样本的确认?

　　答：临床试验方案中应明确试验用体外诊断试剂和对比试剂检测结果不一致样本的判定依据，对临床试验中判定为检测结果不一致的样本应采用“金标准”或其他合理的方法进行复核，方案中应明确用于复核的“金标准”或方法。临床试验报告中应给出最终确认的结果或判定，如无需复核，应详细说明理由。

　　体外诊断试剂临床试验机构间样本如何分配?

　　答：第二类和第三类体外诊断试剂临床试验分别选择至少两家或三家临床试验机构开展，机构间的样本分布应尽量均衡，包括各机构整体样本量和病例分布。如产品包含多个适应症，不同适应症在各机构间应尽量均衡分布;如产品检测标志物包含多个，不同标志物在各机构间应尽量均衡分布。定量产品各机构入组样本均应覆盖检测范围，定性产品各机构阳性和阴性样本分别应满足统计学要求。

　　指导原则中有特殊要求的情况按照指导原则执行。如《病原体特异性M型免疫球蛋白定性检测试剂注册技术审查指导原则》要求的选择不少于30例感染急性期患者采集的样本进行考核试剂与病原体分离培养鉴定方法或其他用于感染急性期判断的方法的比较研究;《药物滥用检测试剂技术审查指导原则》要求的选择检测范围内一定数量(30例)样本与参考方法(如气相色谱-质谱法)进行比对试验等，均可在其中一家机构完成。不同样本类型的对比试验等按照法规要求需在至少两家机构完成的，机构间样本分布也应均衡。

　　体外诊断试剂注册申报资料中临床伦理文件的提交应注意哪些事项?

　　答：体外诊断试剂注册申报时，临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则，必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。在该部分申报资料中，应提交伦理委员会的审查意见，以及受试者的知情同意书样本。

　　伦理委员会同意开展临床试验的书面意见应提交原件，由伦理委员会盖章，应写明方案版本号和版本日期，应注意产品信息和临床试验信息与实际临床情况的一致性。如在试验过程中发生方案修改，应经过伦理委员会的同意，并提交伦理委员会对方案修改的意见。进行临床试验的机构均应提交伦理委员会的审查意见，如特殊医疗机构(例如疾控中心等)确无伦理委员会，则应由机构出具相关的情况说明，以及对伦理方面的意见。

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