药物基因组相关基因检测试剂临床评价技术审查指导原则

　　本指导原则旨在指导注册申请人对药物基因组相关基因检测试剂临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。

　　本指导原则是对药物基因组相关基因检测试剂临床评价的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

　　本指导原则是供注册申请人和技术审查人员的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料。

　　本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

　　近年来，药物基因组学得到了迅猛发展，越来越多的药物基因组生物标志物相继涌现，比较典型的标志物如：药物代谢酶、药物转运体、药物作用靶点以及与指导用药相关的人类白细胞抗原等的基因变异。

　　药物代谢酶、药物转运体、药物作用靶点以及与指导用药相关的人类白细胞抗原等的基因变异可通过影响药物的体内浓度或靶组织对药物的敏感性，导致药物反应(如药物疗效或药物不良反应)的个体差异。药物基因组生物标志物的检测，是临床实施基因导向个体化药物治疗的前提。检测的目的主要有以下两方面：

　　1. 根据个体遗传信息预测药物疗效，从而调整用药剂量或更换用药种类，以改善药物疗效。

　　2. 根据个体遗传信息预测药物不良反应，从而调整用药剂量或更换用药种类，以避免药物不良反应。

　　本指导原则所述药物基因组相关基因检测试剂即指药物代谢酶、药物转运体、药物作用靶点以及与指导用药相关的人类白细胞抗原等的基因变异检测试剂，适用于采用基因检测方法检测人体样本中基因组特定变异，从而指导特定药物使用的检测试剂。

　　本指导原则不适用于伴随诊断试剂。

　　本指导原则适用于体外诊断试剂产品注册申请和变更注册申请，重点明确药物基因组相关基因检测试剂临床评价资料的准备及撰写要求。

二、注册审查要点

（一）药物基因组相关基因检测试剂基因变异与特定药物的关系

　　药物基因组相关基因检测试剂产品设计的关键点在于特定基因变异及其指导的特定药物的选择。

　　在该类试剂的设计开发过程中，申请人应充分考虑备选基因变异和药物的临床需求、临床认可度、以及备选基因变异各基因型在中国人群的发生频率等，充分调研国内外药品说明书、相关指南和权威数据库(如：PharmGKB数据库、CPIC数据库和DPWG数据库等)，选择适当的基因变异和药物组合。

　　申请人应特别关注针对中国人群的研究数据，基因变异和药物组合应适合中国人群的特点，满足中国人群的临床使用需要。

　　针对药物基因组多基因联合检测试剂，在产品设计开发时，应充分考虑多基因联检对单个或多重用药患者的指导具有明确的临床意义时，方可考虑联检组合。

（二）药物基因组相关基因检测试剂临床评价要求

　　该类产品应通过临床试验路径进行临床评价，临床试验的开展应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》《医疗器械临床试验质量管理规范》以及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的相关要求，如相关法规、规章、规范性文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。

　　1. 临床评价内容

　　该类试剂的临床评价包括临床意义确认和临床检测性能确认两大部分内容：

　　1.1产品临床意义的确认，即基因变异与药物反应关系的确认，可通过国内外药品说明书、相关指南和权威数据库等提供临床证据，必要时，可通过临床试验提供产品临床意义确认的证据，可为多种证据类型的组合。

　　1.2产品临床检测性能的确认，应进行临床试验。

　　1.3临床意义的确认或临床检测性能的确认，如果需通过临床试验提供临床证据，应注意：

　　1.3.1境内临床试验应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》、《医疗器械临床试验质量管理规范》及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》等现行法规的要求。

　　1.3.2 如使用境外临床试验数据，应符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》和《使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则》的相关要求。提交完整的临床试验方案、报告和伦理审查意见，以及该数据适用于中国患者人群的论证资料、境内外临床试验质量管理差异的对比资料和临床试验质量管理差异对于临床试验结果影响的论证资料。注册申请人应根据上述临床试验技术审评要求，论证境外临床试验数据的充分性。如有必要，补充相关临床证据。

　　2. 针对产品临床检测性能进行的临床试验

　　仅说明该类试剂临床试验中应关注的重点问题。

　　2.1 临床试验机构

　　临床试验应在不少于3家(含3家)、具备相应条件且按规定备案的医疗器械临床试验机构开展。

　　2.2 对比方法

　　对于已有同类产品上市的试剂，可选择具有可比性的已上市同类产品或Sanger测序法作为对比方法。

　　对于尚无已上市同类产品上市的试剂，可选择公认的参考方法(如：Sanger测序法)作为对比方法。

　　对比方法的可比性应关注：适用样本类型的可比性、预期用途(适用人群、所检基因变异及指导药物)的可比性以及产品性能指标的可比性等。

　　2.3 受试者选择

　　临床试验的入组人群应来自试验体外诊断试剂的预期适用人群，并对适用人群具有良好的代表性。

　　2.4 样本类型

　　适用样本类型一般为静脉抗凝全血，应采用相同样本类型的已上市同类产品或实验室参考方法进行比较研究。如产品同时适用于其他样本类型，可与相同样本类型的已上市同类产品或静脉全血样本的检测方法进行比较研究。

　　临床试验中应为临床原始样本，不应直接采用提取的基因组DNA进行试验。临床样本的采集、处理、保存和提取等应同时满足申报产品说明书以及对比试剂说明书(如适用)的相关要求。

　　2.5样本量

　　对于能报告各种基因型的情况，原则上每个基因型都应有一定的例数，如果某种基因型非常少见，例如：纯合突变型少，那么杂合型和纯合突变型可以汇总统计。样本例数估算建议采用单组目标值法。

　　如试验体外诊断试剂适用于多种样本类型，例如同时适用于静脉全血和口腔拭子等，临床试验应以静脉全血样本类型为主，不同样本类型的例数应分别满足统计学要求。

　　2.6 统计分析

　　应对所入组人群进行人口学分析，包括性别、年龄、疾病类型和基因型例数总结等。

　　针对每个变异位点，一般以3x3格表分别总结试验体外诊断试剂与对比方法的定性检测结果，计算两种方法的纯合突变型的符合率、杂合型符合率、野生型符合率、总符合率及相应的95%置信区间。针对不一致样本，应采用合理的方法进行确认，对不一致的原因综合进行分析。

　　3. 针对产品临床意义(临床有效性)确认的临床证据

　　3.1 针对已有同类产品上市的申报产品

　　对于已有同类产品上市的申报产品，可认为其临床意义已得到认可，无需再进行临床有效性的确认。

　　3.2 针对无同类产品上市的申报产品

　　3.2.1 如新变异位点与药物反应的关系已获业界认可、且在国内相关指南或国内药品说明书中已明确，原则上可认为其临床意义已得到认可，可提供上述文件证明其临床意义。

　　3.2.2 如新变异位点与药物反应的关系已在国外药品说明书、国外相关指南或权威数据库中已明确，具有较高的证据级别(如涉及证据级别)，且上述文件中引用的文献数据能够充分代表中国人群，或者药品获批的临床试验数据能够充分代表中国人群，原则上可认为其临床意义已得到认可，可提供上述文件证明其临床意义。

　　3.2.3 如新变异位点与药物反应的关系已在国外相关指南、权威数据库或国外药品说明书明确，并且具有较高的证据级别(如涉及证据级别)，但上述文件涉及的相关数据不能充分代表中国人群，申请人应充分评价国内外人种的差异对变异位点与药物反应关系的影响，并提交基于中国人群的临床证据。

　　3.2.4如新变异位点与药物反应的关系尚未在境内外指南、药品说明书和权威数据库等方面获得认可，申请人可通过临床试验证明变异位点与药物的关系。

　　4. 涉及临床试验时的临床试验方案、小结和报告

　　各临床试验机构应采用同一临床试验方案，并在整个临床试验过程中严格执行，不可随意改动。方案应对试验设计类型、对比方法选择、受试者选择、评价指标、统计分析方法、样本量估算和质量控制要求等做出明确的规定，并根据各临床试验机构情况合理确定样本量分配计划。

　　各临床试验机构应对临床试验数据和实施情况进行总结，出具临床试验小结。

　　临床试验报告应对整体临床试验实施过程、结果分析、试验结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的数据和统计分析方法，最后得出临床试验结论。临床试验报告的撰写参考《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的相关要求。

　　数据汇总表中应提供唯一可溯源的受试者编号、样本编号、基本人口学信息(性别、年龄等)、临床诊断背景信息、疾病类型、试验体外诊断试剂及对比方法的检测结果等信息。

　　如涉及委托第三方机构进行参考方法检测的，应提供临床试验机构与第三方机构签订的委托协议。同时应提供参考方法的详细资料，如：方法原理、所需试剂及仪器、参考方法的性能验证、参考方法质控、典型的试验图谱及数据等。上述资料应由临床试验机构签章确认。

三、参考文献

　　[1]国家市场监督管理总局.体外诊断试剂注册与备案管理办法: 国家市场监督管理总局令第48号[Z].

　　[2]国家药品监督管理局.关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告:国家药品监督管理局2021年第122号[Z].

　　[3]国家药品监督管理局 国家卫生健康委员会.医疗器械临床试验质量管理规范.国家药品监督管理局 国家卫生健康委员会2022年第28号[Z].

　　[4]国家药品监督管理局.体外诊断试剂临床试验技术指导原则：国家药品监督管理局2021年第72号[Z].