卡马西平测定试剂注册审查指导原则（征求意见稿）

　　本指导原则旨在为医疗器械注册申请人进行卡马西平测定试剂的注册申报提供技术指导，同时也为医疗器械监督管理部门对注册申报资料的审评提供技术参考。

　　本指导原则是对该类试剂注册申报资料的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。如注册申请人认为有必要增加本指导原则不包含的研究内容，可自行补充。

　　本指导原则是供申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料。需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。

　　本指导原则是在现行法规、标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

　　本指导原则适用于以化学发光法、液相色谱-串联质谱法、均相酶免疫法、荧光免疫层析法等方法对人体血清、血浆或全血样本中卡马西平进行定量检测的体外诊断试剂。其他方法学的卡马西平测定试剂注册可参照本指导原则，但应根据产品的具体特性确定其中内容是否适用。

二、注册审查要点

（一）监管信息

　　1.产品名称

　　产品名称一般由三部分组成，第一部分：被测物名称为卡马西平;第二部分：用途，如测定试剂或检测试剂;第三部分：方法或者原理，如化学发光法、液相色谱-串联质谱法、均相酶免疫法、荧光免疫层析法等，本部分应当在括号中列出。

　　2.分类依据

　　根据《体外诊断试剂分类目录》，属于15用于药物及药物代谢物检测的试剂15012卡马西平检测试剂，管理类别为Ⅱ类，分类编码为6840。

　　3.注册单元划分

　　应符合《医疗器械注册单元划分指导原则》中体外诊断试剂注册单元划分相关要求。

（二）综述资料

　　综述资料主要包括技术原理、主要生产工艺、包装描述、研发历程、预期用途、预期使用环境、临床适应证、不良事件情况等内容，应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》和《体外诊断试剂注册申报资料要求及说明》的相关要求。

　　1.概述

　　根据《体外诊断试剂注册与备案管理办法》和《体外诊断试剂分类目录》，应当描述卡马西平测定试剂通用名称及其确定依据;产品管理类别为二类，分类编码为6840;描述申报产品预期用途;描述有关申报产品的背景信息概述或特别细节(如适用)，如：申报产品的历史概述、历次提交的信息，与其他经批准上市产品的关系等。

　　2.产品描述

　　2.1产品综述

　　应提供产品所采用的技术原理，产品组成，原材料的来源及制备方法，主要生产工艺，检验方法，质控品的制备方法及赋值情况，如产品检测需要进行校准，应提供校准品的制备方法及溯源情况。

　　描述产品主要研究结果的总结和评价，包括分析性能评估、稳定性以及临床评价等。应注意描述内容与相应的研究结果保持一致。

　　描述不同包装规格之间的差异。

　　描述产品中使用的生物材料或衍生物(如适用)，包括生物学来源(如人、动物、病原体、重组或发酵产物)和组织来源(如血液)。人源性材料须对有关传染病(HIV、HBV、HCV等)病原体检测予以说明;其他动物源及微生物来源的材料，应当说明其在产品运输、使用过程中对使用者和环境是安全的，并提供相关的文件。

　　2.2包装描述

　　描述有关产品包装的信息，包括包装形状和材料。

　　2.3研发历程

　　阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品和/或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。

　　2.4与同类和/或前代产品的比较

　　应着重从技术原理、预期用途、主要性能指标、主要组成成分、溯源情况、使用方法、临床应用情况等方面写明拟申报产品与境内、外已上市同类产品和/或前代产品之间的主要区别。

　　3.预期用途

　　3.1预期用途

　　用于体外定量检测人体血清、血浆或全血样本中卡马西平的含量。应明确适用仪器及使用方法(自动/半自动)，样本采集及保存装置和/或添加剂(如抗凝剂)使用情况。适用的样本类型应结合分析性能研究及临床研究情况进行确认。

　　3.2临床适应症

　　临床适应证的发生率、易感人群、分析物的详细介绍及与临床适应证的关系，相关的临床或实验室诊断方法。

　　如：卡马西平是一种广泛使用的抗癫痫与精神障碍治疗药物，用于治疗癫痫，对于复杂部分性发作、简单部分性发作及继发性全身强直-阵挛发作疗效良好。对于控制三叉神经痛、舌咽神经痛的剧烈疼痛效果良好，也可用于双相情感障碍躁狂发作的治疗与预防。但是对失神发作、肌阵挛发作的癫痫类型治疗效果差;对于有严重肝脏疾病(如肝硬化失代偿期)、严重血液系统疾病(如再生障碍性贫血病史)及对卡马西平或其代谢产物过敏的患者，不仅疗效无保障，还可能诱发严重不良反应。卡马西平血药浓度测定用于监测患者的药物水平以制定个体化疗法、维持疗效稳定，也用于诊断潜在的过量用药。

　　3.3适用人群

　　目标患者/人群的信息，对于适用人群包含亚群、儿童或新生儿的情况，应进行明确。

　　此外还应当明确产品预期使用者(专业或非专业)和预期使用环境(地点及环境条件等)。

　　4.提供申报产品上市历史情况(如适用)。

　　5.其他。

　　除申报产品外，检测系统的其他组成部分，包括但不限于：样本处理用试剂、适用仪器、质控品(如适用)、校准品(如适用)、色谱柱(如适用)、独立软件等基本信息，及其在检测中发挥的作用，必要时应提交相应的说明书。

　　对于已获得批准的检测系统的其他组成部分，应当提供注册证编号和国家药监局官方网站公布的注册证信息。

（三）非临床资料

　　1.产品风险管理资料

　　申请人应考虑产品寿命周期的各个环节，从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知及可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析，应符合GB/T 42062《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求。

　　应当提供风险分析、风险评价、风险控制、任何一个或多个剩余风险的可接受性评定、与产品受益相比，综合评价产品风险可接受等内容，并说明对于每项已判定危害的下列各个过程的可追溯性。

　　卡马西平作为常用的抗癫痫与精神类药物，主要用于治疗复杂部分性发作、简单部分性发作等癫痫类型，还可应用于三叉神经痛、双相情感障碍等疾病，临床应用较广。其安全范围窄、服药个体化差异大、具有自身诱导代谢的特点，不良反应较多，药物相互作用多。错误的低报卡马西平测定结果可能会做出将剂量升高到超出治疗获益剂量的决定，这可能会增加药物毒性风险。而错误的高报卡马西平测定结果可能做出将剂量降低到疾病控制所需剂量之下的决定，这可能增加癫痫发作频率或疼痛症状加重的风险。对于卡马西平，虽有常规参考治疗范围(通常为4-10μg/mL或4-12μg/mL)，但患者的最佳治疗范围并非完全固定，取决于诸多因素，如治疗疾病类型(癫痫发作类型、三叉神经痛或双相情感障碍)、患者年龄与肝肾功能、合并用药(如CYP3A4诱导剂/抑制剂)等。因此，根据测定结果来调整治疗方案而不考虑其它临床因素可能构成一定的风险。

　　进行风险分析时，应识别出产品的其它特定风险，并对风险分析方法进行描述。如果可以选择使用其它方法来解决所识别出的特定风险，或已识别出不同于本指南中风险的其它风险，应提供详细信息来支持所采用的、解决该风险的方法。

　　2.体外诊断试剂安全和性能基本原则清单

　　说明产品符合《体外诊断试剂安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于其中不适用的各项要求，应当说明理由。

　　对于包含在产品注册申报资料中的文件，应当说明其在申报资料中的具体位置;对于未包含在产品注册申报资料中的文件，应当注明该证据文件名称及其在质量管理体系文件中的编号备查。

　　3.产品技术要求及检验报告

　　申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献资料，按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的有关要求进行产品技术要求编写。明确保证产品安全、有效、质量可控的各项性能指标和检验方法。

　　3.1产品技术要求

　　3.1.1主要性能指标

　　该产品作为定量检测试剂应根据方法学特点主要包括以下性能指标：

　　液相色谱-串联质谱法：试剂的外观、装量/净含量(如适用)、线性、重复性、批间精密度、准确度/正确度、定量限、检出限、分析特异性等。

　　免疫分析类(如：化学发光法、均相酶免疫法、荧光免疫层析法)：试剂的外观、膜条宽度(如适用)、液体移行速度(如适用)、装量/净含量(如适用)、线性、准确度、空白限、检出限、定量限、重复性、批间精密度、高剂量钩状效应、特异性等。

　　如注册单元中包含校准品，其性能指标应在技术要求中予以描述，如：外观、装量(液体适用)、水分含量(干粉适用)、正确度、均匀性等。

　　如注册单元中包含质控品，其性能指标应在技术要求中予以描述，如：外观、装量(液体适用)、水分含量(干粉适用)、预期结果、均匀性等。

　　如液相色谱-串联质谱法的产品注册单元中包含内标品，其性能指标应在技术要求中予以描述，如：外观、装量(液体适用)、水分含量(干粉适用)、重复性、批内瓶间差等。

　　3.2产品检验报告

　　在保证产品原材料和生产工艺稳定可靠的基础上，采用在符合医疗器械质量管理体系相关要求的条件下生产的产品进行检验。有适用的国家标准品的，应当使用国家标准品对产品进行检验。可提交以下任一形式的检验报告：

　　3.2.1申请人出具的自检报告。

　　3.2.2委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。

　　如产品提交自检报告，还需按照《医疗器械注册自检管理规定》的要求提交相应资料。

　　4.分析性能研究

　　定量检测体外诊断试剂的分析性能一般包括正确度，精密度，校准品的量值溯源和质控品的赋值，空白限、检出限及定量限，分析特异性，高剂量钩状效应，线性区间及可报告区间，样本稳定性、适用的样本类型等。产品的准确度(accuracy)与正确度和精密度有关。申请人应设计合理的试验方案，对各项分析性能进行充分评估。应当采用多批产品进行性能评估。

　　4.1一般研究建议

　　由于患者样本能真实反映游离药物和结合药物、代谢产物以及其他合并服用的药物对产品检测结果的影响，性能评估(如样本稳定性，线性区间，检出限及定量限，精密度等)时应尽可能纳入预期使用人群(即摄入卡马西平的患者)的样本进行评价。确需使用加标样本进行研究时，应提供关于化合物(或标准品)纯度、代谢产物或潜在干扰物质、样品类型的信息等。添加分析物时，加入体积应尽可能少(原则上少于总体积的10%);添加干扰/交叉物质时，应尽量使用接近体内循环形式的样品(加入体积不超过5%)或纯品。按照说明书描述的方式进行样本采集、处理、运输和保存。还应确保在每项分析中都包含所有的分析步骤。

　　一般应有研究方案、报告和数据，提供证据的总结以及证据充分性的论证或者此项研究不适用的说明。

　　对于每项分析性能的研究都应包括研究目的、试验设计、研究方法、可接受标准、试验数据、统计方法等详细资料。分析性能研究的试验方法，可以参考《定量检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则》。

　　分析性能评估时应将试剂、仪器、色谱柱(如适用)和所选用的校准品、质控品作为一个整体进行评价，评估整个系统的性能是否符合要求。有关分析性能评估的背景信息也应在申报资料中有所体现，包括试验时间、地点、检验人员，适用仪器及型号、色谱柱及型号(如适用)，试验采用的具体试剂名称、规格和批次、所选用的校准品和质控品，试验用样本类型、来源、基质类型及背景信息及定值方法等。

　　如申报产品适用不同的机型，需要提交在不同机型上进行评估的资料。应采用一个或多个机型，进行充分的试剂分析性能建立研究，对于其他机型，应分析各适用机型的工作原理、检测方法、反应条件控制、信号处理等，如基本相同，可基于风险分析对已建立的分析性能指标进行合理验证。所有适用机型验证的分析性能应基本一致，如不同机型对某一检测项目的某一分析性能存在差异，应针对该差异采用不同机型进行充分的分析性能建立研究。

　　如申报产品适用不同的色谱柱型号，需要提交在不同色谱柱型号上进行评估的资料。应采用一个或多个型号，进行充分的试剂分析性能建立研究，对于其他型号，应分析各型号的填料类型、填料颗粒的粒径、色谱柱直径及长度等，如基本相同，可基于风险分析对已建立的分析性能指标进行合理验证。所有适用色谱柱型号验证的分析性能应基本一致，如不同色谱柱型号对某一检测项目的某一分析性能存在差异，应针对该差异采用不同色谱柱型号进行充分的分析性能建立研究。

　　如试剂包含不同包装规格，需对各包装规格间的差异进行分析或验证。如不同规格间存在性能差异，需采用每个包装规格产品进行分析性能评估;如不同规格间不存在性能差异，需要详细说明各规格间的差别及可能产生的影响，采用具有代表性的包装规格进行分析性能评估。

　　分析性能评估的结论应在产品说明书中进行描述，综合不同试剂规格、批次、适用机型及色谱柱型号(如适用)的试验结果，合理描述产品的分析性能。

　　4.2对于本试剂，建议着重对以下性能进行研究

　　4.2.1样本稳定性

　　应充分考虑实际使用过程中样本采集、处理、运输及保存等各个阶段的条件，对不同类型样本的稳定性分别进行评价并提交研究资料。内容包括建议的保存条件、允许的冻融周期、添加剂(如抗凝剂)和运输条件(如涉及)等。样本稳定性内容的研究结果应在说明书【样本要求】中进行详细说明。

　　4.2.2适用的样本类型

　　应以列表形式说明各项分析性能评估中使用的样本类型及其来源。

　　如产品适用于多种样本类型(包括不同的抗凝剂)，应采用合理方法评价每种样本类型的适用性。对具有可比性的样本类型，可选择具有统计学意义数量的样本进行样本一致性的同源比对研究;对于不具有可比性的样本类型，应对每种样本类型分别进行分析性能评估。

　　对于仅有一个适用样本类型(含抗凝剂)，如EDTA-K2抗凝血浆，且所有性能研究资料均采用该样本类型，则仅需提交解释说明，无需再单独提交研究资料。

　　如果样本的采集、处理方式存在差别，应分析这些差别的潜在影响，并进行针对性的分析性能验证。

　　4.2.3校准品的量值溯源和质控品的赋值

　　应明确申报产品适用的校准品和质控品。提供试剂配套校准品量值溯源相关资料，提供质控品赋值及其质控范围确定的相关资料。

　　可参照GB/T 21415《体外诊断医疗器械 生物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》、YY/T 1709《体外诊断试剂用校准物测量不确定度评定》的要求，提供校准品溯源以及校准品定值及不确定度计算的相关资料。可参照《质控品注册审查指导原则——质控品赋值研究》的要求，提供质控品的赋值资料。

　　如校准品/质控品的基质不同于临床常用样本类型，还应参照WS/T 356《参考物质互换性评估指南》提交基质效应的相关研究资料。

　　4.2.4正确度

　　正确度由系统测量误差决定，通常用偏倚表示。根据检测试剂的实际情况，参考物质、比较测量程序等的可获得性，申请人可选择下述方法进行正确度评价。由于目前该产品尚无国家/国际标准品，建议优先选择回收试验方法进行评价，如有国家标准品，应优先采用国家标准品进行评价。如采用其他方法评价，应提供正确度评价用物质或比较测量程序的基本信息和选择依据。不可采用产品校准品、质控品进行评价。

　　4.2.4.1回收试验

　　将已知量的卡马西平添加到不含药物或含有已知药物浓度的临床样本中(包括向服用卡马西平患者样本中加标)，配制成回收样品，进行检测。加标样本的终浓度应覆盖大部分的线性范围。

　　标准溶液/高浓度参考物质的体积与临床样本的体积比应不会产生基质的变化，一般前者体积不超过总体积的10%。

　　检测至少三个水平的回收样品，代表试剂测量范围的高、中、低浓度，每个浓度重复检测(至少3～5重复)，采用检测结果平均值计算回收率。

　　4.2.4.2使用参考物质的正确度评价。

　　推荐的参考物质包括：具有互换性的有证参考物质，公认的参考品、标准品，参考测量程序/参考方法赋值的临床样本。参考物质的值可作为参考量值，评估试剂检测结果的偏倚。

　　建议采用2～3个水平的参考物质，代表试剂测量区间内的高、低浓度。进行多次重复检测(至少3～5重复)，采用检测结果平均值与参考量值计算偏倚。

　　4.2.4.3方法学比对

　　采用申报试剂与已上市同类产品同时检测临床样本，通过两者的比对研究和偏倚估计，进行申报试剂的正确度评价。临床样本的浓度水平应覆盖申报试剂的测量区间并尽量均匀分布。在性能建立时，建议对每个样本重复检测，以平均值或中位数进行回归分析。

　　4.2.5精密度

　　应对精密度指标，如标准差或变异系数等的评价标准做出合理要求。应考虑样本类型、时间、操作者、仪器、色谱柱型号(如适用)、试剂批次和地点等影响精密度的条件，设计合理的精密度试验方案进行评价。包括重复性、实验室内精密度、实验室间精密度和批间精密度。

　　建议对检测范围内至少3个浓度水平的精密度进行评估。3个浓度分别为(a)接近治疗效果不佳范围或可报告范围下限，(b)在治疗范围内的浓度，以及(c)接近可报告范围上限或毒性范围的浓度。精密度研究可能涉及多天、多地点检测，应确保样本的稳定性和一致性，可将样本等分保存。

　　4.2.6空白限、检出限及定量限

　　定量检测体外诊断试剂对样本浓度下限的检出能力指标包括空白限(LoB)、检出限(LoD)及定量限(LoQ)。申请人应根据产品的具体情况选择适用的方法进行检出能力的研究，申请人应提供产品空白限、检出限及定量限的建立和验证的资料。

　　其中，液相色谱串联质谱方法学的产品进行检出限建立及验证宜将信噪比作为评价目标。

　　4.2.7分析特异性

　　应评估分析待测样本中和试剂使用过程中潜在的交叉反应和干扰物质，并对干扰和交叉的程度进行量化。

　　4.2.7.1交叉反应研究

　　交叉反应研究涉及将各物质加标到不含卡马西平的样本中，对加标样品的重复性进行评估并对所用代谢物的浓度进行描述。交叉反应应当考虑结构类似物及主要代谢物的情况：

　　4.2.7.1.1结构类似物及主要代谢产物：卡马西平-10,11-环氧化物(CBZ-E)、10，11-二氢-10,11-环氧CBZ(CBZ-EP)、10,11-二氢-10-羟基CBZ(CBZ-10OH)、10,11-二羟基卡马西平(CBZ-Diol)、2-羟基卡马西平、3-羟基卡马西平、N-去甲基卡马西平和卡马西平-10,11-二醇。

　　4.2.7.2干扰物质研究

　　干扰物质研究应当考虑常见的内源性干扰、外源性干扰和已有报道的干扰物质等对产品检测结果的影响。

　　该类产品常见的干扰物包括但不限于以下物质，应至少对以下物质进行研究：

　　4.2.7.2.1合并用药：奥卡西平、苯巴比妥、氯硝西泮、拉莫三嗪、左乙拉西坦、艾司利卡西平、氯丙嗪、托吡酯、苯妥英钠、丙戊酸、三环类抗抑郁药(如：阿米替林、丙米嗪)。此外由于服用此类药物的人群需要长期服药，需要同时对常用药予以关注，如：抗生素、甲硝唑、对乙酰氨基酚等。

　　4.2.7.2.2常见的内源性干扰物质包括胆红素、甘油三酯、血红蛋白、胆固醇、白蛋白、类风湿因子(如适用)、人抗鼠抗体等(如适用)。

　　4.2.7.2.3常见的外源性干扰物质包括：样本添加剂(包括抗凝剂，促凝剂)等。

　　4.2.8高剂量钩状效应(如适用)

　　一些免疫测定方法可能表现出“高剂量钩状效应”，即在高浓度时，待测物浓度与响应度呈现出与校准曲线相反的数量关系。在适用情况下(例如，双位点或夹心免疫测定法)，应将线性区间研究扩展到可报告区间之外，达到可能在临床条件下出现的最高浓度，以评估该试剂是否存在高剂量钩状效应并提交研究资料。

　　4.2.9线性区间与可报告区间

　　对于定量检测体外诊断试剂，申请人应评估申报产品的线性区间、测量区间及可报告区间并提交研究资料。考虑到该药物浓度监测的实验室警戒浓度为20μg/mL，建议产品的线性区间涵盖该浓度。

　　应根据预期的临床意义设置合适的可报告区间，并在说明书中进行提示。

　　如用于大剂量卡马西平治疗结束后浓度监测，可报告区间应至少包含4-12μg/mL;如用于大剂量卡马西平治疗期间浓度监测，可报告区间应至少包含4-20μg/mL区间。

　　4.2.10反应体系

　　本产品注册申报时无需提交;由申请人保存，技术审评需要时应提交。

　　反应体系研究资料包括样本的制备方式(采集和处理)、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法(如有)、质控方法、结果判读方式等。

　　5.稳定性研究

　　一般应包含研究方案、报告和数据。

　　5.1实时稳定性(货架有效期)

　　提交至少三批申报产品在实际储存条件下保存至成品有效期后的实时稳定性研究资料。明确储存的环境条件(如温度、湿度和光照)及有效期。

　　5.2使用稳定性

　　提交申报产品实际使用期间稳定性的研究资料，应包括所有组成成分的开封稳定性。适用时提交复溶稳定性、机载稳定性及冻融次数研究资料等。如涉及校准品，还应提交校准频率或校准稳定性研究资料。明确产品使用的温度、湿度条件等。

　　5.3运输稳定性

　　提交申报产品可在特定或者预期的条件下运输的研究资料，应说明产品正确运输的环境条件(如温度、湿度、光照和机械保护等)。同时说明产品的包装方式以及暴露的最差运输条件。

　　试剂稳定性内容的研究结果应在说明书【储存条件及有效期】中进行详细说明。

　　6.参考区间

　　对于正常未使用相应药物的人群样本中无可检出的特定药物及其代谢产物，因此此类试剂不涉及参考区间的内容。

　　不同适应症(癫痫和双相障碍)的卡马西平的标准治疗范围为4-10μg/mL或4-12μg/mL，但是治疗范围浓度应当根据个体患者的临床状态、肝功能状态、合并用药等情况进行调整。同时应当结合权威文献或研究内容说明缺少确定的治疗范围的警告性解释，并就患者差异和测试差异进行讨论。

　　根据《中国精神科治疗药物监测临床应用专家共识(2022 年版)》，实验室警戒浓度为20μg/mL。

　　7.其他资料

　　7.1三批产品的生产及自检记录。

　　7.2证明产品安全性、有效性的其他非临床研究资料。

（四）临床评价资料

　　卡马西平检测试剂已经列入《国家药监局关于发布免于进行临床试验体外诊断试剂目录(2025年)的通告》(2025年第23号)免于进行临床试验的体外诊断试剂目录中。根据体外诊断试剂临床评价的相关要求，申请人可按照《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》要求进行临床评价。

　　如产品预期用途不在《免于进行临床试验体外诊断试剂目录(2025年)》的产品描述范围内，或无法按照《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》要求通过免临床试验的临床评价证明产品安全性和有效性，应进行临床试验，临床试验的开展应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》。应当按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》和《体外诊断试剂临床试验数据递交要求注册审查指导原则》的要求提交临床试验资料。

　　下面仅对临床评价中的重点问题进行阐述。

　　1.样本要求

　　应选择浓度覆盖线性/测量区间的预期适用人群样本和干扰样本进行研究，并注意测量区间内的各个浓度水平均应包含一定数量的样本。

　　样本采集方式及稳定性应符合待评价试剂和对比试剂说明书有关要求。原则上，应采用临床真实样本进行研究。当真实样本浓度无法覆盖检测范围时，应充分阐述无法获得的依据，可适当采用添加分析物获得高浓度样本等人工制备样本。人工制备样本应充分考虑样本的背景信息，基质效应等影响因素。

　　充分考虑不同治疗方案人群选择、地域选择、年龄范围、给药后的时间和抽血时间等与给药相关的因素等内容，样本应能够充分评价产品临床使用的安全性、有效性。

　　建议纳入抑郁症、不宁腿综合征、三叉神经痛、舌咽神经痛、原发性癫痫、局灶性癫痫发作病例的样本。

　　2.方法学比对

　　2.1与已上市同类试剂的比对：

　　应选择境内已经取得上市许可、目前临床普遍认为质量较好的产品作为对比试剂，同时应充分了解对比试剂的技术信息，包括临床预期用途、基本原理、性能指标等。建议企业尽量选择方法学相同、线性区间及精密度等性能接近的同类试剂作为参比试剂。如免疫试验法，可利用与新器械具有相似免疫分析技术的等同器械进行比较研究。

　　2.2与参考方法的比对：

　　如有参考测量程序，可采用待评价试剂与参考测量程序进行比对研究。参考测量程序指被接受作为提供适合其预期用途的测量结果的测量程序。

　　3.统计学分析

　　在完成数据收集后，应先绘制散点图和差异图，对数据进行分析和审查，观察数据是否覆盖了线性/测量区间以及是否存在离群值，并初步了解待评价试剂和对比试剂测量值之间的潜在变异特征，确定如何更好地表征这些差异。

　　然后根据散点图和差异图判断数据是否满足相应的假设前提，并据此确定最佳的回归分析方法。常见的回归分析方法包括Deming回归、Passing-Bablok回归分析和最小二乘回归等，并对其进行假设检验以评价二者偏倚。

（五）产品说明书和标签样稿

　　说明书承载了产品预期用途、检验原理、检验方法、样本要求、检测结果的解释以及注意事项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据。药物检测试剂通常用于药物的浓度检测，从而指导临床用药，鉴于其预期用途的特殊性，说明书中对预期用途的准确描述、对样本要求与采集、检验结果的解释、检验方法的局限性、注意事项等内容的解释尤为重要，有助于使用者正确使用试剂，正确解读结果。

　　产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书的格式应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》《体外诊断试剂说明书编写指导原则(2023年修订版)》的要求。产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明参考文献的相关信息。

　　以下内容仅对卡马西平测定试剂说明书的重点内容进行详细说明，说明书其他内容应根据《体外诊断试剂说明书编写指导原则(2023年修订版)》要求进行编写。

　　1.【产品名称】

　　试剂名称由三部分组成：被测物名称、用途、方法或原理。例如：卡马西平测定试剂盒(液相色谱-串联质谱法)等。

　　2.【预期用途】

　　首段说明试剂(盒)用于体外定量测定人体血清、血浆中卡马西平的含量，适用的样本类型应结合实际的临床研究情况进行确认。

　　第二段应详细说明预期用途。包括适用人群，相关的临床适应证和检测目的等(如适用于XX人群的卡马西平血药浓度的监测)。

　　其余段落对被测分析物进行背景介绍、说明相关的临床或实验室诊断方法;说明与预期用途相关的临床背景情况;说明被测分析物与临床适应证的关系。

　　3.【检验原理】

　　根据不同方法学产品的设计原理，详细说明检验原理、方法，必要时可采用图示方法描述。

　　4.【主要组成成分】

　　应明确以下内容：

　　4.1试剂盒提供的试剂组分的名称、比例或浓度，各组分是否可以互换;如含有校准品或质控品，除明确组成成分及生物学来源外，校准品还应明确其定值及溯源性，溯源性应写明溯源的最高级别，包括标准物质或参考物的编号，质控品应明确靶值范围。

　　4.2对于液相色谱串联质谱等方法，其主要组成成分建议包含前处理试剂、流动相、内标物、校准品、质控品等。

　　4.3对于非试剂组分，如试验用耗材(如塑料滴管)、定值单(靶值单)、校准卡等，应注明相关信息。

　　4.4需要但未提供

　　对于产品中不包含，但对检测必需的试剂如单独注册的校准品/质控品、色谱柱等应列明产品名称、注册人(备案人)、货号及其注册证编号(备案编号)。试剂盒中不包含，但对检验必需的不作为医疗器械管理的试剂组分，应列出此类试剂的名称、纯度、配制方法及其他相关信息。

　　5.【储存条件及有效期】

　　首段明确货架保存条件和有效期，如2~8℃保存，有效期12个月。同时明确特殊保存条件，如禁止冷冻、光线和湿度要求等。

　　其他段落描述以下内容：

　　明确各组分的使用稳定性，包括开封保存条件和保存时长、冻融次数、机载稳定性等。

　　明确生产日期、使用期限/失效日期/有效期至见标签。

　　若各组分的保存条件不一致，应分别描述。

　　若各组分的有效期不同，则试剂盒的有效期为最短保存时间。

　　注：保存温度不应有模糊表述，如“常温”、“室温”，应直接以℃为单位。

　　6.【适用仪器】

　　说明适用的仪器及其型号，并提供与仪器有关的信息以便用户能够正确选择使用，不能泛指某一系列仪器，并且与分析性能评估资料一致。

　　7.【样本要求】

　　应在以下几方面进行说明：

　　7.1适用的样本类型。

　　7.2详细描述样本的采集和保存方法，明确样本收集过程中的注意事项，如：采样时间。

　　7.3为保证样本各组分稳定所必需的抗凝剂等。

　　7.4若特定样本不适用或需进一步处理后使用，需明确。

　　7.5样本稳定性。明确能够保证样本稳定保存的条件。如需冻存，应明确冻存条件和冻融次数。

　　7.6卡马西平浓度与用药时间相关，应根据临床需求尽量保证每次给药时间及采血时间的准确性。

　　8.【检验方法】

　　8.1样本的处理。详细描述样本的处理方式和步骤，如样本的提取方式等，需要稀释的样本应明确稀释液种类及稀释比例。若处理后样本无法即刻进行检测，还应明确处理后样本的保存条件和时间。

　　8.2试剂配制。各试剂组分的稀释、混合及其他必要的程序。

　　8.3反应步骤、反应体系和参数设置。详细描述反应步骤和各反应步骤所需试验条件，如pH值、时间、温度、波长等。明确样本和检测过程中各组分的用量体积。

　　对于液相色谱串联质谱等方法学产品建议注明色谱分离以及质谱检测相关条件，包括但不限于推荐的流动相洗脱条件、质谱离子化方式、监测模式等。

　　8.4明确试验过程中必须注意的事项。

　　8.5校准程序。详细描述校准品的准备和使用、校准曲线的绘制过程，明确校准周期。

　　8.6质量控制程序。详细描述质控品的使用、质量控制方法。

　　8.7试验结果的计算或读取。包括对每个系数及对每个计算步骤的解释。如果可能，应举例说明。

　　9.【参考区间】

　　对于未使用相应药物的正常人群样本中无可检出的特定药物及其代谢产物，因此此类试剂不涉及参考区间的内容。

　　10.【检验结果的解释】

　　说明可能对试验结果产生影响的因素;说明在何种情况下需要进行确认试验。

　　若超过线性区间上限的高浓度样本可稀释后测定，则应说明样本的最大可稀释倍数、稀释溶液等信息并提供经确认的稀释程序。

　　11.【检验方法的局限性】

　　说明检测结果仅供临床参考，不能单独作为确诊或排除病例的依据;说明可能对试验结果产生影响的因素，说明该检验方法的局限性。

　　12.【产品性能指标】

　　此项内容为分析性能研究资料和临床评价资料的总结，应:

　　12.1概括描述每项分析性能研究如准确度/正确度、精密度、灵敏度、定量限、检出限、空白限、测量区间及可报告区间、分析特异性、高剂量钩状效应等适用项目的研究方法和结果。

　　对于分析特异性的描述需明确其干扰接受标准，例如可描述为：当卡马西平浓度为x μg/mL时，干扰物质所引起待测物测定结果偏差小于y %。如果通过文献或其它来源得知任何潜在的干扰物会干扰检测系统的结果，则不需要对这些已知干扰物进行干扰研究，但也应在产品说明书中予以明确。

　　12.2概括描述临床评价的方法和结果。

　　13.【注意事项】

　　13.1应明确“本品仅用于体外诊断”。

　　13.2如该产品含有人源或动物源性物质，应给出具有潜在感染性的警告。

　　13.3对于液相色谱串联质谱等方法学产品建议明确有机溶剂可能存在刺激性或毒性的提示。

（六）质量管理体系文件

　　申请人应当在申请注册时提交与产品研制、生产有关的质量管理体系相关资料。详述产品的生产过程，提供生产工艺流程图。明确卡马西平测定试剂的产品反应及检测原理和过程，标明主要控制点与项目及主要原材料、采购件的来源及质量控制方法。

　　如适用，应当提供拟核查产品与既往已通过核查产品在生产条件、生产工艺等方面的对比说明。

三、参考文献

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