创新医疗器械临床试验审批的实践与思考

　　近期，医疗器械技术审评中心（以下简称“中心”）审评四部对进入创新医疗器械特别审批程序的“可降解镁骨内固定螺钉”产品的医疗器械临床试验审批申请开展了技术审评工作。该产品由99.99% 纯镁材料制成，在全球范围内尚无由纯镁材料制成的植入物被批准上市，是“全球新”植入医疗器械。拟用于股骨头缺血性坏死时患者自体带血管蒂骨瓣移植的内固定。该产品为境内市场尚未出现的骨科内固定产品，属于《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》的产品，在开展临床试验前，需进行临床试验审批。根据中心审评工作程序，采用项目小组“三分法”审评模式开展技术审评工作，配备相应专业背景的审评人员，分别审查生物医学工程部分、生物学评价部分和临床试验方案部分。

　　由于具有可降解性、弹性模量与人体骨相近、资源丰富、镁元素为人体必需元素等优势，镁合金材料近年来受到世界的广泛关注，被誉为“革命性的金属生物材料”[1]。研究人员巧妙利用这类材料在体内易发生腐蚀（降解）的特性，实现金属植入物完成其临床作用后在体内逐渐降解直至消失的医学目的，改变了将金属材料作为生物惰性材料使用的传统思想[2]。然而，由于镁合金材料在降解行为的可控性（腐蚀速度过快，腐蚀模式为严重的局部腐蚀）、临床需要时间内的力学性能、生物相容性等方面仍面临挑战，目前全球仅有德国Syntellix AG 公司生产的镁合金压力螺钉在欧盟批准上市，以及韩国U& I 公司K-MET 螺钉在韩国批准上市，均适用于小骨块内固定。

　　与德国和韩国已上市产品采用镁合金材料制成不同，“可降解镁骨内固定螺钉”由99.99% 纯镁材料制成，从腐蚀机理上避免了镁合金材料的局部腐蚀（点蚀）的问题。截至目前，全球尚无由纯镁材料制成的植入物被批准上市。“可降解镁骨内固定螺钉”是采用全新材料制成“全球新”植入医疗器械，适用于全新的临床试验审批情形。项目小组结合专家咨询意见，在产品性能研究、工艺验证和质量控制、生物学评价、动物实验、降解性能研究、产品稳定性研究、适用范围的规范等方面提出需要进一步补充资料的要求，对临床试验方案提出了修改意见。

　　在对“可降解镁骨内固定螺钉”临床试验审批项目开展技术审评的过程中，中心发现如下问题，并提出初步意见供研究：

　　1. 对于需进行临床试验审批的创新医疗器械，尤其是“全球新”的创新医疗器械，“临床试验需在注册检验报告出具后一年内开展”实施有难度。

　　《医疗器械临床试验质量管理规范》第七条规定，“临床试验前，申办者应当完成试验用医疗器械的临床前研究，包括……具有资质的检验机构出具的一年内的产品注册检验合格报告”。对于创新医疗器械，尤其是“全球新”的创新医疗器械，由于没有公认的评价思路和方法可参考，申请人在临床试验审批过程中可能被要求补充相关临床前研究资料，完成此类研究往往需要一定时间。另外，申请人在完成注册检验后，通过多家临床试验机构的伦理审查并签订协议，亦需花费相当时间。因此，对于需进行临床试验审批的创新医疗器械，“临床试验需在注册检验报告出具后一年内开展”实施有难度。同时，《医疗器械注册管理办法》规定，对于临床试验审批申请，申请人被给予一年的补充资料时限，且申请人取得临床试验批件后，可在三年内开展临床试验。建议综合考虑各项法规对临床试验相关时间节点的规定，明确具有可行性的临床试验开展的时限要求。

　　2. 对于创新医疗器械，临床试验审批时需提交所有临床试验机构的伦理委员会意见，易引发申请人重复工作。

　　临床试验审批的定位是依申请做出是否同意开展临床试验的决定，审查重点是临床前研究资料以及临床受益与风险分析报告，不强调对临床试验方案科学性的审查，不对临床试验方案进行批准。考虑到《创新医疗器械特别审批程序》中对审评机构提出“及时沟通、提供指导”的要求，项目小组利用专家咨询会的平台，与申请人、临床试验机构、临床专家、统计专家就临床试验方案的科学性进行了充分探讨，对临床试验方案提出了多项修改意见，并获得企业的认可。企业拟按照会议共识修改临床试验方案，引发重新通过多家临床试验机构伦理审查的工作。对于全球首创的产品，其临床试验设计的科学性面临更多挑战，需要监管机构、试验机构、临床专家三方共同探讨、反复斟酌。为避免申请人重复工作，考虑到《医疗器械临床试验质量管理规范》已明确多中心临床试验中牵头单位伦理委员会的审查职责为试验方案的伦理合理性和科学性，其他试验机构的伦理委员会仅审查该项试验在本机构的可行性，建议临床试验审批时仅需申请人提交牵头单位的伦理委员会意见。

　　3. 需研究临床试验审批对临床前研究资料的恰当要求。

　　临床试验审批是对临床试验具有较高风险的产品，在临床试验机构伦理审查的基础上，由监管部门对临床前研究资料以及临床试验的受益与风险分析进行审查，以充分保障受试者权益。面对全球首创的产品，其性能、安全性、质量控制的全面研究是一项工作量大、耗时长的系统工程，某些情形下，甚至涉及科学理论研究。从风险控制角度来讲，将临床试验审批阶段的审查重点聚焦于产品的基本安全性研究，对于需要进一步补充的研究资料，明确区分哪些需要在临床试验开展前完成、哪些可在产品注册前完成是很有必要的。

　　在保障产品安全有效的前提下，将处于国际领先地位的科学技术及时转化为临床可用的产品，一方面彰显了我国的科研转化能力，另一方面也体现了自我完善的监管能力对科学发展的适应和促进。新产品、新技术常常对现有评价思路和方法带来挑战，其预期在某一方面带来显著临床收益的同时，可能引发新的风险。如何进一步全面识别、有效控制并建立风险评价体系，同时，建立与医疗器械科技创新转化相适应的监管理论和监管制度已迫在眉睫。