【干货】GMP无菌生产洁净区更衣程序验证

　　摘要

　　在无菌药品生产过程中，人员是对药品质量的最大潜在污染源，因此，如何有效控制人员的污染风险，便是无菌制药企业必须面临的问题。人员更衣程序的科学设计和严格执行，是控制人员污染的主要手段。汇总分析国内外关于人员污染控制的法规和文献，对这个问题进行系统研究，希望为中国无菌制药企业提供借鉴和帮助。

　　1 概述

　　《药品生产质量管理规范》（2010年修订版）自2011年3月开始实施以来，对中国制药行业，尤其是对无菌制药企业，产生了明显影响。不管是从条文的完备详细方面，还是从对技术问题要求深刻方面，新版GMP对于中国制药行业的要求都是很高的。在无菌药品生产过程中，人员是对药品质量的最大潜在污染源，因此，如何有效控制人员的污染风险，便是无菌制药企业必须面临的问题。人员更衣程序的科学设计和严格执行，是控制人员污染的主要手段。本文汇总分析国内外关于人员污染控制的法规和文献，对这个问题进行系统研究，希望为中国无菌制药企业提供借鉴和帮助。

　　在各类药品生产过程中，采用无菌工艺生产的药品，人员对于无菌工艺的影响，对于产品质量的影响最为关键。因此，对于从事无菌工艺的人员的更衣程序确认，就成为无菌药品生产的一个关键问题。本文主要讨论进入A/B级区域的人员更衣问题。

　　2 人员对药品生产的潜在污染

　　众所周知，在无菌药品生产的各个要素中，人员是最大的污染源。因为人是最活跃的因素，而且不能实施机械的灭菌和消毒措施，因此，对人员污染的控制，成为无菌制药行业的一个关键问题。表1列出了一些数据，说明人员对药品生产带来的潜在风险。

　　3 各国GMP对无菌生产洁净区人员净化的要求

　　关于无菌药品，有两种生产工艺用于无菌药品的生产，一种是灭菌工艺，一种是无菌工艺。不管制药企业采用灭菌工艺，还是采用无菌工艺生产药品，人员都是药品最大的潜在污染源，因此，对于人员的更衣程序，也是各国GMP关注的要点。下面汇总了国内外主流GMP法规的内容，见表2。

　　从上述各国GMP规范对从事无菌药品生产的人员更衣规定来看，各国药品监管机构，对于如何避免人员污染，如何科学设计更衣程序，如何验证程序有效性，如何监控更衣程序的受控状态，都是非常关注的。

　　4 无菌生产洁净区更衣程序的设计要点

　　4.1 洁净服材质选择和质量评估

　　因为人员不能像物料和产品那样进行消毒和灭菌处理，因此，穿戴合适的洁净服，就成为控制人员带来污染的主要手段。对于制药企业使用洁净服的材质问题，《药品生产质量管理规范》（2010年修订）要求：工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。

　　工作服使用的面料一般采用可重复性材料和一次性使用材料。可重复使用的纺织面料由纤维经过纺纱织布而成。一次性使用的材料是通常由非织造布制成的。非织造布的加工过程是一步的，不需要纺纱织布。

　　二十世纪70年代以来，制造商开始对面料表面进行三抗处理来降低血液和各种液体的渗透。考虑到洗涤会逐渐破坏面料表面的处理层，人们又对洗涤方式和次数加以规定以保证面料每次洗涤后的性能符合要求[6]。

　　在中国制药行业，早期洁净服大多为聚酰胺长丝，现在国内外基本以聚酯长丝为主。随着行业对洁净服抗静电性能要求不断提高，高洁净服应运而生，其要求摩擦电压小于300V，并具有良好的耐洗性。目前，国内关于制药行业洁净服的质量控制，主要依据YYT0506.1-8来控制产品质量。中国标准和国外标准对照情况参照表3[7]。

　　4.2 更衣流程设计

　　目前，中国无菌制药企业，对于A/B级区域人员进出通道设计方案各有不同。但是，如下基本原则还是要遵循的：

　　◆更衣通道的面积和空间要可以满足最大限度人流同时通过，不能过于狭小。

　　◆个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区的更衣室，需要在人员进入通道处设置足够宽敞、安全的更衣间并配置有储物柜。

　　◆每位员工每次进入A/B级洁净区，应当更换无菌工作服；或每班至少更换一次，但应当用监测结果证明这种方法的可行性。这就要求无菌车间洗衣设备、整衣空间和洁净服灭菌设备可以满足最大生产负荷的要求。另外，如果制药企业规定无菌洁净服每个班次更换一次，在一个班次内可以重复使用，就需要在人员退出通道设置挂架，确保人员退出后，洁净服以悬挂方式暂时存放，避免脱衣过程中对洁净服外表面的污染。

　　◆操作期间应当经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。因为在B级区更换口罩不现实，因此，建议在更衣进入通道的最后一个更衣间设置口罩和手套更换区域，可以采用不锈钢台架来代替。

　　◆应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。

　　◆更衣室应当有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。对于这一条要求，一般要求无菌外衣更衣间的洁净级别要达到B级。

　　◆必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。如果制药企业对于无菌更衣进出通道和离开通道分开，就应该考虑洁净服的发放通道和使用后洁净服的收回方式。在这种情况下，进入A/B级区域的洁净服只能使用一次，不可使用。

　　◆一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。

　　◆建议更衣通道按照性别分开设置。尽管有些企业可能进入A/B级区的员工都是同一性别，但是鉴于外部官方检查人员、临时进入的维修人员和验证有可能有不同性别人员，还是按照性别分开设置比较好。

　　基于上面的原则，建议制药对于进入A/B级区域的人员更衣通道按照如下流程图设计。

　　4.3 人员培训工作和考核

　　因为进入无菌制药车间A/B级区域的人员更衣程序很复杂，因此，人员更衣培训也是确保更衣程序验证成功的一个基础。制药公司应该制定具体、详细、明确的书面更衣规程，培训相关人员（包含无菌操作岗位人员、QA监控人员、QC取样人员、维修人员和相关主管人员）。为了取得良好的培训效果，制药公司可以采取多种灵活方式进行培训，例如：真人演示、学员演练、放更衣录像、集中学习等方式。总之，扎实有效的更衣培训是更衣程序成功验证的基础。

　　5 无菌生产洁净区更衣程序的验证要点

　　基于上面的论述，进入无菌制药车间A/B级区域人员的更衣程序，是避免污染，控制风险的一个关键环节。为了确保更衣程序的正确性和持续有效性，要对无菌车间更衣程序进行验证。验证要点如下[8]。

　　5.1 人员培训工作要求

　　对于需要进入A/B级区域工作的人员，需要接受的培训内容如下：

　　——无菌工艺，例如：无菌灌装和管道连接和拆卸；

　　——洁净室行为规范；

　　——微生物学基础知识；

　　——卫生学基础知识（清洁、消毒和灭菌概念等）

　　——更衣程序，包括更衣程序的全部细节；

　　——警戒限度和行动限度的含义。

　　5.2 更衣程序验证过程

　　当相关工作人员参加培训并考核合格以后，才可以实际执行更衣程序，并由高级主管监督；更衣过程中并由环境监控人员取样测试。为了使目视监控规范化，要制定一个目视检查的评分表。在评分表上，应该给每种行为分别打分，并预先确定合格标准。另外，评分标准中也可以对某个环节给予额外关注，例如：要求员工必须在缓冲间环节必须得到一个最低分数，才可以算通过。然而，这个最低分应该确保更衣人员不会携带严重污染风险进入洁净区。

　　为了完成首次人员更衣验证工作，必须连续进行至少3次成功的更衣程序。对于每次更衣活动，都需要在要求监控的人体部位进行微生物取样并培养、测试。

　　取样部位应该包括 ：头罩前部、口罩、肩膀部位、前胸/腹部、前臂、手套、腰部。

　　如果认为其他部位，也对无菌操作有影响，可以考虑加入。

　　5.3 工作人员个人隐私

　　考虑到保护员工个人隐私，只对进入无菌关键区域人员进行检查，例如：进入无菌生产区域的人员。然而，建议公司和员工之前签订一份协议，确保既可以保护员工隐私，又可以严格执行人员更衣程序确认。在验证过程中，建议测试人员由2人负责，既可以确保监控程序得到执行，也可以避免侵犯个人隐私的情况发生。

　　5.4 更衣程序验证工作的延伸

　　通过首轮连续3次成功更衣程序验证的员工，可以获得授权在B级区域工作。因为这个区域不涉及培养基模拟灌装操作的问题，因此，允许通过无菌更衣程序确认但是没有参加培养基模拟灌装试验的人员在这个区域工作，是可以接受。当一个员工要进入A级区干预无菌灌装线操作时，必须接受A级区域相关的人员确认程序。目前，国际制药行业公认的评价方法就是培养基模拟灌装操作。

　　培养基模拟灌装操作的成功进行，意味着：

　　——在A级区域，没有和环境控制相关的偏差发生；

　　——没有和洁净室更衣相关的测试偏差发生；

　　——以目视的方式，成功监控和评价了无菌操作的行为是符合要求的。

　　5.5 更衣程序验证的再验证

　　根据FDA指南，人员确认至少每年进行一次。进入A/B级区域的人员，如果不是执行生产操作，而是执行维护和验证的工作人员，可以豁免进行更衣程序确认，例如：工程部人员和验证人员。但是这些豁免规定应该以书面规程确定下来。这样的豁免必须基于这样的监控方式：一个通过验证的人员陪伴并监控没有接受更衣验证的人员。这种情况也适用于外来官方检查人员进入无菌车间的情况。

　　关于人员日常监控，FDA也列出了需要关注的问题：

　　——在日常人员监控数据中，发现有恶化的可疑趋势时；

　　——一个员工很长时间没有进入A/B级区域，再次进入之前。

　　对于上述2种情况，再次确认不仅仅包括更衣验证，还应该进行再次培训和考核。如果某个员工没有通过首次验证，或者在再验证过程中，也没有通过，应该采取措施进行处理。

　　6 小结

　　综上所述，无菌生产洁净区人员更衣程序的验证，是确保无菌药品质量，保证生产成功顺利进行的关键问题。制药企业要想成功执行此项目的验证，必须从硬件设计、人员培训、更衣流程设计、验证和日常监控方面，仔细考虑和设计，才能取得成功。