CRA如何快速读懂药物临床试验方案？七大要点助力透彻解读

　　【GCP中方案相关要求】

　　 2020年7月1日实施的《药物临床试验质量管理规范》中明确：

　　 方案的定义与组成：

　　试验方案：是说明临床试验目的、设计、方法学、统计学考虑和组织实施的文件。试验方案通常还应当包括临床试验的背景和理论基础，该内容也可以在其他参考文件中给出。试验方案包括方案及其修订版。

　　方案的组成（第六章）：试验方案通常包括基本信息、研究背景资料、试验目的、试验设计、实施方式（方法、内容、步骤）等内容。

　　方案的要求：

　　试验方案应当清晰、详细、可操作。试验方案在获得伦理委员会同意后方可执行（总则第五条）。

　　试验方案制定时应当明确保护受试者权益和安全以及保证临床试验结果可靠的关键环节和数据（第三十一条）。

　　申办者应当选用有资质的生物统计学家、临床药理学家和临床医生等参与试验，包括设计试验方案和病例报告表、制定统计分析计划、分析数据、撰写中期和最终的试验总结报告（第三十五条）。

　　方案的重要性：

　　·研究者在临床试验过程中应当遵守试验方案，凡涉及医学判断或临床决策应当由临床医生做出（总则第六条）。研究者的要求中明确指出研究者要熟悉熟悉申办者提供的试验方案、研究者手册、试验药物相关资料信息。研究者应当遵守试验方案（第二十条）。

　　·　试验药物的使用应当符合试验方案。（总则第八条）

　　·　CRA需通过监查，监督临床试验的进展，并保证临床试验按照试验方案、标准操作规程和相关法律法规要求实施、记录和报告。监查的目的是为了保证临床试验中受试者的权益，保证试验记录与报告的数据准确、完整，保证试验遵守已同意的方案、本规范和相关法规。

　　·　病例报告表（CRF）需按照试验方案要求设计。试验方案、病例报告表及其他相关文件应当清晰、简洁和前后一致。

　　·　方案也是伦理审查的重要文件。

　　以上是GCP对于方案相关的描述，也是我们日常工作的依据。方案通常由医学主导，并有数统、药物警戒、项目经理参与共同完成。

　　【CRA如何读懂一本方案】

　　进入项目前CRA都会接受过方案培训，但面对象一本书的方案，如何短时间内掌握与日常工作相关的关键点，在研究实施过程中不断加深自己对方案的理解，使自己在和机构、伦理和研究人员沟通时自信高效，是每个成熟CRA的必经之路。

　　当加入一个新项目时，要想做到快速的熟悉研究方案，需要做到：

　　1、快速阅读方案摘要部分。参加到一项新研究，拿到一本新方案时，第一时间快速阅读方案摘要部分，包括研究的背景简介、临床前及现有临床数据、研究目的及终点、研究设计、研究期限、病例数、研究药物及入排标准、评估流程等。通过快速阅读掌握整个研究的全貌，达到快速和中心研究人员及机构或伦理的沟通，了解中心的病源、人员、场地、实验室、监管等信息。

　　2、简单了解目标适应症现有标准治疗。在加入研究进行方案培训过程中，简单了解目标适应症当下的治疗标准，如果是肿瘤研究，可在NCCN、CSCO、教材中找到相应介绍，并能从中看到该目标适应症的发病情况、诊疗标准和发展等。通过对治疗现状的了解，加深对方案设计的理解，在和研究者沟通时能跟上对方思路，能够向医学提出专业问题，提高自己的专业储备。在预筛潜在患者中，通过实践和理论进行对比，提高自己对受试者筛选合格性的把握，发现中心和CRC在预筛中的问题，需要时报告PM和医学，获得项目层面对筛选标准的确认，并按照项目层面确认培训中心，并按此确认进行筛选。同时，对标准治疗的了解，也有助于跟上研究者的思路，提升自己的专业度，赢得研究者的信任，促进良性筛选。

　　3、精读入选标准和排除标准，并结合现有标准治疗及向医学等请教，知道设置每条标准的原因。如有的研究要求定期检测心脏功能中的QTC间期，其考虑是在既往临床前研究及现有临床数据中，观察到研究药物对心脏功能有影响。所以，需要在入选和排除标准中根据已有安全性数据设定一个安全范围，并在整个研究过程中密切监控，以便将受试者的安全风险控制在最低。只有充分理解了每条入选和排除标准，才能在每一个潜在患者筛选中做到火眼金睛，把合格的受试者纳入进来，把不合格的排除掉。这个过程是从进入项目到入组结束期间持续不断学习的过程。对中心第1例预筛的潜在患者和第1例筛选成功的患者都要逐条核对，入选标准每一项都必须有source支持，排除标准也必须每一条都有source支持。同时，牢记：医疗常规不能代替方案入选或是排除标准。例如：如果方案要求HBV-DNA检测阴性，必须看到HBV DNA的检测报告，而不是通过推理的方式来表明可能是阴性。

　　4、精读研究药物部分，包括药物储存、给药方法、允许的伴随用药、禁忌用药等。所有一切都是结合研究药物特性，围绕受试者的安全性进行设计。在首次接受方案培训中，要勇于并擅于提问，只有多了解设计背后的考虑，才能做好中心的培训，不仅把要做什么而且把为什么要这么做介绍清楚，才能在整个研究实施过程中把对受试者的风险降到最低，保证受试者的安全，同时也减少方案违背。通常药物储存与药物理化特性有关，与已有的长期稳定性数据有关，给药方法与药物的特性有关，比如有的药物只能设计成注射剂，只能通过特定的方式进行给药。而伴随用药和禁忌用药通常与受试者的安全性和方案设计有关。例如肿瘤免疫治疗药物，通常要将其他免疫类药物或是抗肿瘤药物排除在外，以减少其他免疫途径对研究疗效或是受试者安全性的影响。

　　5、精读研究终点及终点指标的评估，对非I期肿瘤研究来说通常是疗效评估和评估方法。每项临床研究都是为了验证研究药物的安全性和疗效，并根据已有产品特性，由统计学根据终点指标设计达到终点指标所需的病例数。安全性指标是大家熟知的不良事件、严重不良事件及严重非预期不良事件的报告，大家都比较熟悉。而疗效指标根据目标适应症不同而不同，以肿瘤临床研究为例，实体瘤通用的是RECIST1.1，淋巴瘤是Lugano2014。肿瘤的疗效评估与其他非肿瘤研究相比，会更复杂一些，需要影像等检查确认。熟读研究终点及终点指标，保证基线及研究过程中疗效的及时评估，是所有临床研究判定是否达到预期的核心关键数据，如果缺失，会直接影响研究目标的达成，甚至使整个研究毁于一旦。作为CRA需要非常清楚研究目标，并在整个实施过程中通过监查保证该关键数据的完整性。

　　6、精读安全性指标及特殊AE及SAE的报告要求。安全性报告是CRA所熟知的部分，需要注意的是，除要了解AE和SAE的报告时限，做到及时报告外，通过对方案中安全性指标的熟读并牢记于心，在监查中及时发现安全性相关检查如实验室检查按方案要求进行检查，并且不断培训研究者及CRC了解与研究相关的特殊安全性指标，并提醒研究者及时评估异常有临床意义的检查值，对达到SAE的异常值能第1时间发现，并及时报告该SAE。而做到这一点，建立在对方案重心的熟练掌握基础上。

　　7、熟悉研究流程。CRA常见的误区是只看研究流程，对以上6点缺乏敏感性，对需要重点关注的内容不能在监查中第1时间发现，失去了纠正和预防的第一时间，对受试者合格性安全性有潜在风险，使中心数据质量难以得到有效地保证。正确的顺序是在通读以上内容后，再逐项对照研究流程，看是否有正文与研究流程不一致的地方，如果有第一时间和医学及项目组确认，把标准的规程确定下来，并向研究中心人员澄清并及时记录下来，确保研究在中心按方案实施。

　　综上，加入一项新的临床研究，拿到一本方案时，要第一时间通读方案摘要部分，在方案培训时勇于提出问题，了解目标适应症当前治疗的标准及进展，在研究实施过程中熟读精读入选标准/排除标准、研究药物、研究终点及终点指标的评估、安全性部分，并结合上述几部分熟悉研究流程，而不是本末倒置。
　　作者：vivian_q_z