下腔静脉滤器临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）

　　本指导原则旨在指导注册申请人对下腔静脉滤器开展临床评价的资料准备，同时也为技术审评部门审评下腔静脉滤器临床评价资料提供参考。

　　本指导原则是对下腔静脉滤器临床评价的一般要求，申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

　　本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

　　本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则的相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围与基本信息

　　本指导原则适用于该产品通过经股静脉或经颈静脉入路经皮置入，用于预防下腔静脉系统栓子脱落而引起的肺动脉栓塞(PE)。包括：

　　1.已经发生PE或下腔静脉及髂、股、腘静脉急性血栓形成的患者有下述情况之一者：(1)存在抗凝治疗禁忌证者;(2)抗凝治疗过程中发生出血等并发症;(3)充分的抗凝治疗后仍复发PE和各种原因不能达到充分抗凝者。

　　2.PE同时存在急性下肢深静脉血栓形成者。

　　3.髂、股静脉或下腔静脉内有游离漂浮血栓或大量急性血栓。

　　4.急性下肢深静脉血栓形成，欲行经导管溶栓和血栓清除者。

　　下腔静脉滤器通常由滤器和输送系统组成。按现行《医疗器械分类目录》，下腔静脉滤器分类编码为13-07-03，管理类别为三类。如有特殊设计、新材料及应用声称的下腔静脉滤器应结合自身设计特点及临床声称另行制定临床试验。

二、临床试验

（一）临床试验目的

　　临床试验需设定明确、具体的试验目的。申请人可综合分析试验器械特征、非临床研究情况、已在中国境内上市同类产品的临床数据等因素，设定临床试验目的。下腔静脉滤器产品的临床试验目的一般为评价申报产品是否具有预期的临床安全性和有效性，更关注试验器械的疗效是否可满足临床使用的需求。

（二）临床试验设计类型

　　临床试验类型一般为前瞻性、随机对照设计，对照组建议采用已在中国境内上市、适用范围相同，作用机理、结构设计相似、留置周期相近的下腔静脉滤器。

（三）受试者选择

　　根据申报产品预期使用的目标人群，确定研究的总体。综合考虑对总体人群的代表性、临床试验的伦理学要求、受试者安全性等因素，制定受试者的选择标准，即入选和排除标准。入选标准主要考虑受试对象对总体人群的代表性，如适应证、疾病的分型、疾病的程度和阶段、使用具体部位、受试者年龄范围等因素。排除标准旨在尽可能规范受试者的同质性，将可能影响临床试验结果的混杂因素(如影响疗效评价的伴随治疗、伴随疾病等)予以排除，以达到评估试验器械效应的目的。

　　1.入选标准

　　建议结合产品预期用途、适用人群、适应证等选择合适的受试者入组。明确受试者年龄(如18-80岁)、适用的下腔静脉血管直径、受试者特征等。如具有以下一种或几种情况的患者：

　　(1)已经发生PE或下腔静脉及髂、股、腘静脉急性血栓形成的患者有下述情况之一者：

　　a.存在抗凝治疗禁忌证者;

　　b.抗凝治疗过程中发生出血等并发症;

　　c.充分的抗凝治疗后仍复发PE和各种原因不能达到充分抗凝者。

　　(2)PE同时存在急性下肢深静脉血栓形成者。

　　(3)急性髂、股静脉或下腔静脉内有游离漂浮血栓。

　　(4)急性下肢深静脉血栓形成，欲行经导管溶栓和血栓清除者。

　　2.排除标准

　　建议排除标准可以考虑以下因素：对滤器的某一组件材料过敏患者、滤器置入的穿刺部位有感染的患者、严重心律失常或6个月内发生心梗的患者、慢性下腔静脉血栓，下腔静脉、颈内静脉重度狭窄或畸形的患者、肺纤维化及右心腔内栓子脱落导致的肺栓塞、严重的大面积PE、伴有菌血症或毒血症、脓性栓塞的患者、严重肝肾功能不全、难治性高血压患者、严重凝血功能障碍患者。

（四）评价指标和随访时间

　　1.主要评价指标

　　注册申请人需结合产品设计、技术特征、预期用途等确定临床试验的主要评价指标，并提供充分合理的设计依据。主要评价指标可以采用临床成功。临床成功是复合终点，需同时满足以下条件：

　　(1)滤器置入的临床成功，定义：①滤器成功置入，滤器的形态、位置满意;②滤器置入后至取出时，患者未发生有症状的肺栓塞，并辅以影像检查证实;③滤器在血管内未发生阻塞、严重移位，下腔静脉闭塞等情况。

　　(2)滤器回收的临床成功，定义：在推荐回收时间窗内行滤器取出术，滤器能够成功完整取出，未发生需要进行临床干预的并发症。(永久性滤器不适用)

　　2.次要评价指标

　　包括但不限于如下内容：滤器置入技术成功率(滤器置入至预定位置并成功展开，研究者判断滤器形态、位置满意，且输送器安全撤出体外)、滤器回收技术成功率(研究者判断需要取出滤器，通过回收系统将滤器从预定位置安全撤出体外)、回收鞘系统的技术成功率(如适用)、器械操作性能评价等。

　　3.安全性指标

　　包括但不限于：器械缺陷发生率、生命体征和实验室检查异常情况、器械或手术相关不良事件和严重不良事件等，如死亡、复发性肺栓塞、下腔静脉闭塞、下腔静脉穿孔、滤器移位、滤器断裂、滤器倾斜。

　　4.随访时间

　　临床试验方案中应明确临床随访时间，需充分考虑产品技术特征、回收时间等。如针对未进行滤器回收的受试者，建议至少随访12个月。针对进行回收的受试者，建议回收后至少随访3个月。

（五）临床试验样本量

　　根据试验目的确定检验假设并计算样本量。同时，样本量的确定与选择的假设检验类型(优效、非劣效、等效性检验)及I、II类错误和具有临床意义的界值(疗效差)有关，同时还需考虑预计排除及临床失访的病例数。临床试验样本量的确定需符合临床试验的目的和统计学要求，并且完成所有访视的受试者不应少于临床试验方案中规定的最低样本量。

　　如临床试验设计为随机对照非劣效设计，主要评价指标为下腔静脉滤器植入的临床成功率，假设对照组的临床成功率为94.5%，α取0.025，1-β为80%，非劣效界值为10%，试验组与对照组样本量之比为1：1，各组样本量为81例受试者，考虑20%脱落率，各组样本量为102例，样本量总量为204例受试者。

三、其他事项

　　(一)说明书中明确临床试验基本信息，一般包括临床试验目的、临床试验设计、受试人群、样本量、评价指标、临床试验的结果概述及结论(包括不良事件的发生情况)等。

　　(二)建议增加相关警示信息、注意事项和禁忌证

1.警示信息

　　(1)若产品包含致敏材料(如镍)，应增加相应过敏风险警示内容。

　　(2)该器械为一次性使用器械。

　　(3)应采用产品推荐的入路路径，入路确定后请正确连接导入器，以免造成滤器在下腔静脉中方向不当。

　　(4)如果腔静脉直径大于30mm，请勿置入滤器。

　　(5)滤器断裂是下腔静脉滤器的已知并发症之一。已经有一些报告指出下腔静脉滤器存在严重心肺并发症，需要采取血管内和/或外科手术方法取出碎片。

　　(6)滤器移位、偏斜或倾斜是下腔静脉滤器的已知并发症。已经有报告指出，滤器会发生偏移进入心脏或肺部。还有报告指出，滤器会发生尾部偏移。如果下腔静脉的直径超过该使用说明书确定的相应尺寸，则在这种情况下置入将发生偏移。偏移还可能是因置入不正确或置入后诱发血栓形成引起，并且大块血栓负担可能导致发生脱位。

　　(7)使用之后，滤器及输送系统可能具有潜在的生物危害。应按照经认可的医疗惯例以及适用的当地法律法规对其进行处置。

　　(8)滤器置入后，可能阻碍经由滤器穿过器械的导管操作，或者滤器可能发生缠绕。

　　(9)在临床实际应用中应严格遵循相应的共识与指南，且在静脉血栓治疗结束后尽量取出。(永久性滤器不适用)

　　(10)腔静脉滤器因无法取出而长期置入时，可能会造成滤器移位、支撑杆和回收钩穿通血管壁、滤器折断及构件脱落游走、下腔静脉阻塞。(永久性滤器不适用)

　　(11)应针对强行取出可能会导致下腔静脉严重损伤的情况予以相应提示。

2.注意事项

　　(1)该产品应当由经过培训，并有诊断和介入术方面经验的医生使用。

　　(2)对孕妇和肾上置入点，该器械的安全性和有效性尚未确定。

　　(3)对儿童患者，该器械的安全性和有效性尚未确定。

　　(4)对于病态肥胖患者，该器械的安全性和有效性尚未确定。如减肥相关手术的开腹手术可能会影响滤器的完整性和稳定性。

　　(5)解剖变异可能给滤器置入和取出造成困难。

　　(6)如果发生错位、置入不理想或倾斜，则应当考虑立即取出。

　　(7)脊柱畸形：如果考虑对严重脊柱后侧凸患者置入，则应当充分注意，因为下腔静脉路径可能受到此类解剖畸形影响。

3.禁忌证

　　应符合现行临床指南和共识文件中相关要求。

四、参考文献

　　[1]《医疗器械临床评价技术指导原则》(国家药品监督管理局通告2021年第73号)[Z].

　　[2]《医疗器械临床试验设计指导原则》(国家药品监督管理局通告2018年第6号)[Z].

　　[3]《医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则》(国家药品监督管理局通告2021年第73号)[Z].