体外膜氧合系统产品临床评价路径决策注册审查指导原则（征求意见稿）

　　本指导原则旨在指导注册申请人为体外膜肺氧合系统临床评价的资料准备，同时也为技术审评部门提供参考。

　　本指导原则是对体外膜肺氧合系统是否需考虑开展临床试验的决策建议，并给出具体情形临床评价要求举例，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

　　本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

　　本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

　　根据产品功能和预期用途，体外膜氧合医疗器械主要由体外膜氧合设备和体外膜氧合器具等组成，体外膜氧合设备一般由控制台(电源、控制面板、电池组)、泵驱动器、传感器盒、流量传感器、压力传感器、温度传感器等组成;体外膜氧合器具通常包括膜式氧合器、泵头、体外循环管路、其他血管通路(如动静脉插管、一次性使用吸引管、动脉管路血液过滤器等)等组成。

　　本指导原则适用于对用于支持成人患者6小时以上体外循环的体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)系统进行临床评价时，是否需要开展临床试验的判定，适用于静脉-静脉体外膜肺氧合(veno-veno ECMO，VV-ECMO)，静脉-动脉体外膜肺氧合(veno-arterial ECMO，VA-ECMO)模式。

　　本文件不适用于VV-ECMO和VA-ECMO模式以外的ECMO系统;亦不适用于临床定位不同的产品如二氧化碳去除装置或包含人工智能辅助决策功能的ECMO系统等。

二、总体原则

　　在体外膜肺氧合系统设计开发过程中，可采取多种方法实现设计确认，包括台架试验、动物试验、临床试验等。申请人可参考《医疗器械临床评价技术指导原则》《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》《体外膜肺氧合系统临床评价注册审查指导原则》等相关文件。通常情况下，产品的更新迭代或设计变更时，申请人可通过同品种比对和/或临床试验路径开展临床评价，在开展了与已上市产品全面对比，进行了台架试验和动物试验的基础上，若存在非临床不能充分证明安全有效性的情形，还需提供一定样本量的、在境内或境外合法开展的临床试验数据作为产品安全性、有效性证据。

三、决策是否需要开展临床试验考虑因素

　　(一)体外膜肺氧合系统属于临床使用具有高风险的第三类医疗器械，产品的更新迭代或设计变更需进行临床评价时，一般通过同品种比对和/或临床试验路径开展临床评价，在迭代或变更存在可能影响患者氧合效果或溶血/凝血情况或血流动力学稳定等对患者生命维持效果产生影响的较大差异时，且非临床评价资料不足以证明产品安全有效时，需考虑开展临床试验，例如如下情况：

　　1. ECMO设备新增配用氧合器的情形，包括新增配用未上市氧合器或已上市但未允许与之配用的氧合器;或体外膜氧合器具新增配用的ECMO设备，包括新增配用未上市ECMO设备或已上市但未允许与之配用的ECMO设备。

　　2.申报产品适用范围中增加应用模式，如在已批准用于VV-ECMO模式的产品中增加VA-ECMO模式。

　　3.体外膜氧合器具中新增/更换氧合器材料.，其氧合器纤维膜材料为目前境内无已上市相同氧合器纤维膜材料。

　　4.申报产品新增/更换与血液直接接触、且在境内无同类已上市的功能性涂层，如纤维膜涂层。

　　5.体外膜氧合器具中或ECMO设备配用氧合器具中，氧合器的纤维膜采用新的编织方法等工艺或新的材料牌号、供应商，且与同品种相比主要技术参数(如氧气传输效率、二氧化碳清除率、热交换系数等)存在差异，非临床资料不足以证明产品安全有效的情形。

　　6.ECMO设备新增全新的临床功能(软件功能)，且临床功能(软件功能)会影响患者氧合效果或溶血/凝血情况或血流动力学稳定等，进而对患者生命维持效果产生影响的情形。

　　(二)当ECMO系统相较于前代产品，仅存在较小差异，且差异可通过非临床验证资料及现有合法临床数据确认安全有效性时，可考虑不再开展新的临床试验：

　　1. 可通过非临床研究数据充分证明申报产品安全有效性的情形，例如：(1)在已获证的体外膜氧合器具中增加氧合器规格、泵头规格，新增规格在原有规格范围内(如尺寸等)，体外膜氧合器具的工作原理、原材料、结构组成、理化特征、适用人群、应用场景、使用方法等均未发生变化，仅存在规格差异，且已有相同规格的同类产品已上市;(2)ECMO设备的控制、监测、报警功能的迭代/变更，且迭代/变更部分在已上市其他同类产品中有过批准，且不改变适用范围(含适用人群)和应用场景、使用方法的情况;(3)申请人拟申报或增加体外循环管路、泵头、其他血管通路(如动静脉插管、一次性使用吸引管、动脉管路血液过滤器等)，且非临床测试(包括台架试验、动物试验)显示，血流动力学性能，血细胞破坏，氧合性能无明显改变的情况;(4)在前代产品的基础上对体外循环管路进行改进，如增加已上市的表面涂层、改进涂层用量，且非临床测试(包括台架试验、动物试验)显示，血流动力学性能，血细胞破坏，氧合性能无明显改变的情况;(5)申请人已取得体外膜氧合器具的注册证，氧合器本身即配用ECMO主机情况不发生变化，仅延长氧合器宣称的最长使用时间。

　　2. 申报产品(包括国产产品或进口产品)已在境外上市，申请人可提供符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提供申报产品境外临床试验数据或高质量的登记数据库数据(如ELSO登记数据库)，并足以证明申报产品安全有效性的情况。

　　注：前代产品是指与申报产品属于同一注册申请人、具有相同适用范围且技术特征和生物学特性相似的产品，申报产品与前代产品为迭代关系。

四、临床评价具体要求举例

（一）需要开展临床试验的情况

　　1.体外膜氧合器具中新增/更换境内无相同已上市材料的氧合器材料，或新增/更换与血液直接接触、且在境内无同类已上市的功能性涂层，或氧合器的纤维膜采用全新的编织方法等工艺，且与同品种相比主要技术参数(如氧气传输效率、二氧化碳清除率、热交换系数等)有较大差异的情形，一般建议参考《体外膜肺氧合系统临床评价注册审查指导原则》，开展完整的临床评价过程，即申请人与已上市产品全面对比，分析差异部分对产品技术参数(如流量、氧气传输效率、二氧化碳清除率、热交换系数等)的影响，提交相应的非临床验证资料(如关键工艺验证、性能测试、风险分析等)，在进行台架试验和动物试验的基础上，还需提供一定样本量的、在境内或境外合法开展的临床试验数据，如适用范围包括VA-ECMO模式和VV-ECMO模式的产品，建议临床试验样本量不低于30例，包括VA-ECMO模式不低于20例，VV-ECMO模式不低于10例。

　　2. ECMO设备新增配用未上市氧合器，或配用氧合器新增/更换境内无相同已上市材料的氧合器材料，或氧合器的纤维膜采用全新的编织方法等工艺等情形，一般建议参考《体外膜肺氧合系统临床评价注册审查指导原则》与氧合器一并开展临床试验，并且还需提供新配用组合的台架测试、动物试验。

　　3.ECMO设备/氧合器新增配用已上市但未允许与之配用的氧合器/ECMO设备的情形，在临床评价中需提供新配用组合的台架测试、动物试验，以及可涵盖新组合方式的临床试验数据，每种组合的临床试验数据不宜低于3例(VA-ECMO模式、VV-ECMO模式2:1)。

　　4.申报产品适用范围中增加应用模式，如在已批准用于VV-ECMO模式的产品中增加VA-ECMO模式，对于ECMO氧合器需提供VA-ECMO模式的临床试验数据，建议样本量不低于20例;对于ECMO设备，提供与配用氧合器应用于VA-ECMO模式的临床试验数据，建议样本量不低于16例，每种组合不低于2例。在已批准用VA-ECMO模式的产品中增加VV-ECMO模式，对于ECMO氧合器需提供VA-ECMO模式的临床试验数据，建议样本量不低于10例;对于ECMO设备，提供与配用氧合器应用于VA-ECMO模式的临床试验数据，建议样本量不低于8例。

（二）可通过同品种比对开展临床评价的情况

　　1.体外膜氧合器具拟变更增加氧合器规格、泵头规格，新增规格在原有规格范围内(如尺寸等)，体外膜氧合器具的工作原理、原材料、结构组成、理化特征等均未发生变化，仅存在规格差异，且已有相同规格的同类产品已上市。可通过同品种比对开展临床评价。临床评价部分重点关注与同品种产品规格型号的差异是否对ECMO系统的性能产生影响，可通过台架的实测对比试验等予以确认，例如氧气传输效率、二氧化碳清除率、热交换系数等。

　　2. ECMO设备主要功能是提供循环动力的控制与监测报警功能的性能参数变更，一般可通过选择适宜的同品种产品和全面的对比开展临床评价。控制功能的性能参数的变更，需关注与同品种产品的差异部分的设置范围、步进、误差、默认值设定依据能否满足临床需求，以及通过台架试验和/或动物试验确认对于ECMO系统的血流动力学稳定性、血细胞损伤、氧气-二氧化碳交换效率、热交换性能等的影响;其中，流速、流量、泵压差、泵温升等参数的显著提升一般建议开展动物试验研究。体循及患者状态的监测与报警参数的变更，需关注监测范围，报警设置的范围、默认值、报警类型(如视觉报警、听觉报警)等是否满足临床需求，并确认监测精度、报警灵敏度(如适用)，通常可通过台架测试予以确认。

　　3. 申请人拟变更增加体外循环管路、泵头、其他血管通路(如动静脉插管、一次性使用吸引管、动脉管路血液过滤器等)，可通过选择适宜的同品种产品和全面的对比开展临床评价。需重点关注与同品种的差异部分对于ECMO系统的血流动力学稳定性、血细胞损伤、氧气-二氧化碳交换效率、热交换性能等性能的影响，可通过台架试验和/或动物试验确认;其中泵头的外形、表面材质、转速、泵内血液通路等的变化，一般建议开展动物试验研究，相应测试报告应考虑所有组合情况的典型性。

　　4. 申请人已取得体外膜氧合器具的注册证，在前代产品的基础上对体外循环管路进行改进，如增加表面涂层、改进涂层用量，可通过选择适宜的同品种产品和全面的对比开展临床评价。重点关注涂层性能(包括涂层完整性、覆盖率、稳定性)血细胞损伤、氧气-二氧化碳交换效率、热交换性能等的影响，可通过台架试验和/或动物试验进行模拟确认;其中增加新的涂层材料，一般建议开展动物试验研究。

　　5.申请人已取得体外膜氧合器具的注册证，氧合器本身即配用ECMO主机情况不发生变化，仅变更(延长)氧合器宣称的最长使用时间(如最长可提供7天的体外循环支持变更为最长可提供14天的体外循环支持)，可通过选择适宜的同品种产品和全面的对比开展临床评价。一般需通过动物试验(大型动物，如成年绵羊)进行确认。动物试验设计可参考《体外膜肺氧合系统临床评价注册审查指导原则》《体外膜肺氧合(ECMO)设备注册审查指导原则》开展完整的动物试验研究，其观察时间建议至少达到宣称的最长体外循环支持时间的2倍。

五、参考文献

　　[1] 国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药品监督管理局通告2021年第73号[Z].

　　[2]国家食品药品监督管理总局. 决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则:国家药品监督管理局通告2021年第73号[Z].

　　[3]国家食品药品监督管理总局.医疗器械临床试验设计指导原则:食品药品监管总局通告2018年第6号[Z].

　　[4] 国家食品药品监督管理总局.接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则:食品药品监管总局通告2018年第52号[Z].

　　[5] 国家药监局器审中心关于发布体外膜肺氧合(ECMO)设备注册审查指导原则的通告(2022年第19号)[Z].

　　[6] 国家药监局器审中心关于发布体外膜肺氧合系统临床评价注册审查指导原则的通告(2025年第8号)[Z].

　　[7]中国医师协会体外生命支持专业委员会. 成人体外膜氧合循环辅助专家共识[J]. 中华医学杂志，2018,98(12)：886-894.

　　[8] 中国心胸血管麻醉学会，中华医学会麻醉学分会，中国医师协会麻醉学医师分会，中华医学会呼吸病学分会，中华医学会重症医学分会. 不同情况下成人体外膜肺氧合临床应用专家共识(2020 版)[J]. 中国循环杂志,2020,35(11): 1052-1063.

　　[9] Extracorporeal Life Support Organization. Extracorporeal Life Support Organization. Extracorporeal Life Support Organization (ELSO), 2017,8.