植入式左心室辅助系统临床试验设计技术审评要点 （征求意见稿）

　　本审评要点旨在为监管部门对植入式左心室辅助系统注册申报资料的技术审评提供技术指导，同时也为注册申请人进行该类产品的注册申报提供参考。

　　本审评要点进一步明确植入式左心室辅助系统临床评价的要求和适用情形。申请人可依据产品的具体特征确定其中内容是否适用，若不适用，需阐述理由并提供相应的科学依据，并依据产品的具体特征对临床评价资料的内容进行充实和细化。

　　本审评要点是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本要点。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的合理性论述和验证确认资料。

　　本审评要点是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

　　本审评要点所涉及的植入式左心室辅助系统通常由植入式泵体、电源部分、血管连接和控制器组成。本要点适用于非长期适用范围：“为进展期难治性左心衰患者血液循环提供机械支持，用于心脏移植前或恢复心脏功能的过渡治疗。供具备心脏移植条件与术后综合护理能力的医疗机构使用，医务人员、院外护理人员以及患者须通过相应培训。抗凝治疗不耐受患者禁用”。按现行《医疗器械分类目录》，该类产品分类编码为12-04-02，管理类别为III类。如有特殊设计及其他应用声称的植入式左心室辅助系统应结合自身设计特点及临床声称另行制定临床试验。本要点给出此类产品的通用要求，同类型产品可参考本要点中适用的内容开展临床试验。

二、临床试验

　　注册申请人在开展临床试验时，需明确申报产品预期使用的人群、预期植入的时间，如“心力衰竭患者过渡到心脏移植或心脏功能恢复，INTERMACS I-II级”。

　　如有境外临床试验数据，其符合我国注册相关要求，遵循伦理、依法、科学原则，且数据科学、完整、充分时，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术技术规范》作为临床试验资料提交，选择临床试验路径进行临床评价。

　　在临床试验方案制定中建议考虑以下因素，包括但不限于：

（一）临床试验目的

　　临床试验需设定明确、具体的试验目的。申请人可综合分析试验器械特征、临床前研究情况、已在中国境内上市(下文简称已上市)同类产品的临床数据等因素，设定临床试验目的。植入式左心室辅助系统的临床试验目的一般为评价申报产品是否具有预期的临床安全性和有效性，注重申报产品为进展期难治性左心衰患者血液循环提供机械支持，用于心脏移植前或恢复心脏功能的过渡治疗的临床获益。

（二）临床试验设计类型

　　针对需进行左心辅助装置植入患者的基本情况及植入时间情况，将需植入患者设计为心力衰竭患者过渡到心脏移植或心脏功能恢复，适用于INTERMACS I-II级，应采用前瞻性、单组目标值试验设计。

　　申请人在试验设计时需要设置合理的主要评价指标及评价时点，明确设计依据，结合预期疗效假设，按统计学原则计算样本量。

（三）入排标准

　　根据试验器械预期使用的目标人群，确定研究的总体人群。综合考虑对总体人群的代表性、临床试验的伦理学要求、受试者安全性等因素，制定受试者的选择标准，即入选和排除标准。入选标准主要考虑受试对象对总体人群的代表性，如适应证、疾病的程度和阶段、受试者年龄范围、心力衰竭症状以及诊断标准等。排除标准旨在尽可能规范受试者的同质性，将可能影响试验结果的混杂因素(如影响疗效评价的伴随治疗、伴随疾病等)予以排除，以达到评估试验器械效应的目的，如排除标准建议考虑以下因素：不能耐受手术及抗凝治疗、心脏瓣膜植入情况以及关闭情况、凝血功能障碍、主动脉瘤、感染、严重慢性阻塞性肺病、肺动脉高压、肝肾功能、妊娠等。

（四）评价指标

　　注册申请人在临床方案中均应对研究终点进行明确的定义，提供确定依据，并应符合临床常规诊疗认识。临床试验主要研究终点应选择具有临床意义的主要评价指标，并以此作为估算样本量的依据。

（五）主要评价指标

　　主要评价终点建议设置为3个月时的器械植入成功率，其定义：在3个月时满足器械成功标准的患者占比。器械成功的定义为：患者带器械存活至少3个月，且未发生致残性卒中(致残性卒中指卒中后60天改良Rankin量表评分>3分)、同时没有发生因器械问题导致的再次手术(更换或移除)。如果患者在3个月内因接受心脏移植、或者在3个月内因心脏康复而将器械移除，不计入有效评价病例，但在全数据分析时需考虑此部分病例对试验结果的影响，例如按照删失数据处理(或其他针对缺失数据的敏感性分析方法)。有效评价病例应不低于50例。

（六）次要有效性评价指标

　　申请人应结合产品的适用范围，选择具有临床意义的有效性评价指标。应考虑以下评价指标：NYHA心功能分级、健康指数量表(EQ-5D)、堪萨斯心肌病问卷(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ)、6分钟步行测试(6-minute walk tes，6MWT)、卒中评分(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)、改良Rankin量表等。

（七）安全性评价指标

　　应选择具有临床意义的安全性评价指标，包括不良事件发生率(如再次手术、再次住院、溶血、右心衰竭、装置故障、泵血栓、重度出血、重度感染、神经系统功能障碍、心律失常、心包积液、心肌梗死、精神疾病发作、呼吸衰竭、静脉血栓栓塞、伤口裂开、肝功能障碍、高血压、肾功能障碍等)以及器械性能等。

（八）样本量估算

　　临床试验应提供充分样本量以保证临床试验结果的外推性，样本量估算需综合考虑临床试验设计、主要评价指标和统计学要求。样本量的确定与选择的假设检验类型(优效、非劣效、等效性检验)及I、II类错误和具有临床意义的界值(疗效差)有关。主要终点的相关参数应根据已有循证医学相关临床数据的科学分析确定。申请人需明确计算公式、相应参数及确定依据，以及所用的统计软件。同时考虑此类产品临床试验受试者失访率，确保最终可供统计分析的样本量充分。目标值的设定可参考INTERMACS数据库相同风险患者在接受左室辅助装置后的治疗效果，同时也结合相同风险患者在传统药物治疗下的结果做为共同的确定依据。

（九）临床随访时间

　　临床试验方案中应定义临床随访时间，一般建议术后30天、术后2个月、术后3个月、心脏移植前和后、申报产品移除前和后等。根据临床试验设计不同，可以为收集额外的临床数据而增加临床随访时间点。为了评价产品长期安全性和有效性，上市后应继想续开展产品可靠性研究。上市后对所有植入者进行跟踪随访，制定随访方案，明确观察指标、随访时间，需关注患者右心衰竭、感染、神经系统功能障碍、心律失常、心包积液、精神疾病发作、静脉血栓栓塞、非中枢神经系统动脉血栓栓塞、肾功能障碍等并发症以及器械故障的发生情况，相关上市后随访情况需形成年度随访报告。

三、参考文献

　　[1] 国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药品监督管理局通告2021年第73号[Z].

　　[2] 国家药品监督管理局.决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则:国家药品监督管理局通告2021年第73号[Z].

　　[3] 国家食品药品监督管理总局.医疗器械临床试验设计指导原则:食品药品监管总局通告2018年第6号[Z].

　　[4] 国家食品药品监督管理总局.接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则:食品药品监管总局通告2018年第52号[Z].