硼中子俘获治疗系统临床试验设计技术审评要点（征求意见稿）

　　本审评要点旨在指导注册申请人对硼中子俘获治疗系统(Boron Neutron Capture Therapy, BNCT)临床试验资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对临床试验资料的审评提供参考。

　　本审评要点是对产品临床试验资料的一般要求，注册申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

　　本审评要点是对注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规和现行有效的国家标准或行业标准的前提下使用本审评要点。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可采用，但需提供详细的研究资料和验证资料。

　　本审评要点是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断更新与完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

　　适用范围需明确配用的药物信息，同时应说明适用病种，可描述为：该系统基于XX公司生产的XX药使用，用于治疗局部复发、无标准治疗手段的XX肿瘤。本审评要点聚焦于治疗局部复发、无标准治疗手段的头颈部恶性肿瘤患者的BNCT临床试验要求，其它适应证如脑胶质瘤、脑膜瘤、鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、皮肤黑色素瘤等的临床试验设计可参考本审评要点中适用内容，每个适应证需分别开展相应的临床试验。若申报治疗鼻咽癌，需另行开展单独的确证性临床试验。

二、基本信息

（一）工作原理

　　BNCT与具有靶向性的含硼(10B)药物共同使用。先注射含硼(10B)药物，药物富集于癌细胞，BNCT发射的热中子与肿瘤内硼元素发生中子俘获反应，释放粒子，以进行肿瘤治疗。

（二）分类编码

　　按现行《医疗器械分类目录》，该类产品分类编码为05-01-00，管理类别为III类。

（三）主要结构及组成

　　BNCT系统一般由加速器中子源子系统、治疗子系统和配合使用的其他辅助设备组成。

（四）临床试验设备、药物及相关治疗技术要求

　　BNCT治疗为药械联合治疗模式，应详细介绍治疗器械的参数、构成，涉及药物(如BPA、18F-BPA)的基础信息及作用机理等。

　　1.试验器械基本信息

　　包括名称、规格型号、结构组成等。

　　2.配用药物基本信息

　　包括生产企业名称、药物名称、规格、性状、适应证、禁忌证、保存方式、给药方式、配制方式等。

三、临床试验

（一）临床试验开展前的要求

　　进行上市前临床试验的BNCT系统应已完成必要的、科学的实验室研究和动物试验验证，临床前研究结果应可基本证明产品的安全性和初步可行性。

（二）临床试验基本要求

　　在完成与药物配合的I期临床试验基础上，方可开展BNCT的确证性临床试验。通过I期药物剂量或BNCT物理剂量爬坡的研究获得后续临床试验的推荐剂量。I期临床试验结果显示安全性和可行性得到初步证实的产品可继续进行确证性试验，以进一步证实其安全性和有效性。

　　开展的临床试验应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号)及其他相关法律、法规的规定。

　　如有境外临床试验数据，其符合我国注册相关要求，遵循伦理、依法、科学原则，且数据科学、完整、充分时，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术技术规范》作为临床试验资料提交，选择临床试验路径进行临床评价。

　　临床试验资料需公布每例受试者的癌种(含分期分级)、治疗周期、治疗过程的中子物理累积剂量、给药剂量。

（三）临床试验目的

　　确证性临床试验需设定明确、具体的试验目的。申请人可综合分析试验器械特征、临床前研究情况、境内外同类产品的临床数据等因素，设定临床试验目的。BNCT的临床试验目的一般为评价申报产品是否具有预期的临床安全性和有效性，注重申报产品为治疗复发或无其它常规治疗手段的头颈部恶性肿瘤患者的临床获益。

（四）临床试验设计类型

　　针对需治疗复发或无其它常规治疗手段的头颈部恶性肿瘤患者，应采用前瞻性、单组目标值试验设计。

（五）入排标准

　　根据试验器械预期使用的目标人群，确定研究的总体人群。综合考虑对总体人群的代表性、临床试验的伦理学要求、受试者安全性等因素，制定受试者的选择标准，即入选和排除标准。

　　1.入排标准

　　设置入排标准时建议至少考虑以下内容：

　　(1)受试者须在试验前对本研究知情同意，并自愿签署书面的知情同意书;

　　(2)年龄≥18岁且<75岁，性别不限;

　　(3)(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)体力评分0-2分;

　　(4)经组织学确认的头颈部恶性肿瘤;

　　(5)根据实体瘤疗效相关评价标准至少有1个可评估肿瘤靶病灶，照射范围覆盖所有病灶;

　　(6)经研究者判断心电图无临床显著异常;

　　(7)经研究者判断预期生存期≥3个月;

　　(8)有生育能力的合格患者(男性和女性)必须同意在试验开始至末次用药后至少12个月内使用可靠的避孕方法(激素或屏障法或禁欲);女性患者在入选前7天内的血液妊娠试验必须为阴性，若停经超过2年或接受绝育手术的受试者无需接受此检查。

　　2.排除标准

　　排除标准旨在尽可能规范受试者的同质性，将可能影响试验结果的混杂因素(如影响疗效评价的伴随治疗、伴随疾病等)予以排除，以达到评估试验器械效应的目的。例如：

　　(1)远处转移患者;

　　(2)活动性多原发癌患者;

　　(3)短期内接受过抗肿瘤治疗(靶病灶3个月内接受过放疗;1个月内接受过全身抗肿瘤药物治疗);

　　(4)存在无法移除的金属植入物，且经评估无法屏蔽且不适合治疗;

　　(5)伴有严重并发症的患者;

　　(6)不能配合治疗的患者(如不能保持治疗姿势至少60分钟、精神障碍者等);

　　(7)对硼药制剂成分过敏者。

（六）评价指标

　　注册申请人在临床方案中均应对研究终点进行明确的定义，提供确定依据，并应符合临床常规诊疗认识。临床试验主要研究终点应选择具有临床意义的主要评价指标，并以此作为估算样本量的依据。

　　临床试验应记录其临床表现特征、严重程度、发生时间、结束时间、持续时间、处理措施及转归，并判定其与BNCT之间的相关性。

（七）主要评价指标

　　建议设置为90天的客观缓解率(Overall Response Rate, ORR)，参考实体瘤疗效相关评价标准评价BNCT治疗的客观缓解率。客观缓解率定义为所有合格受试者中靶病灶达到完全缓解(Complete Response, CR)和部分缓解(Partial Response, PR)的受试者百分比。

（八）次要评价指标

　　1.客观缓解率(Overall Response Rate, ORR)，参考实体瘤疗效相关评价标准评价BNCT后的客观缓解率。客观缓解率定义为所有合格受试者中靶病灶达到CR和PR的受试者百分比。评价时点：BNCT治疗后30天、60天。

　　2.缓解持续时间(Duration of Response, DOR)，参考实体瘤疗效相关评价标准评价BNCT后的缓解持续时间。缓解持续时间为从确认达到CR或PR(以先记录者为准)时至首次客观确认复发或恶化日期的时间。

　　3.局部控制率(Local Control Rate, LCR)，参考实体瘤疗效相关评价标准评价BNCT后的局部控制率。CR、PR、疾病稳定(Stable Disease, SD)的病例数占总病例数的比例。患者若出现治疗靶区外转移，可视为疾病进展，但不影响靶病灶的疗效评价。评价时点：BNCT治疗后30天、60天、90天。

　　4.疾病控制率(Disease Control Rate, DCR)，参考实体瘤疗效相关评价标准评价BNCT后90天内的疾病控制率。疾病控制率定义为所有合格受试者中靶病灶达到CR、PR或SD的受试者比例。评价时点：BNCT治疗后30天、60天、90天。

　　5.完全缓解率(Complete Response Rate, CRR)，参考实体瘤疗效相关评价标准评价BNCT后的完全缓解率情况。完全缓解定义为所有合格受试者中靶病灶达到CR的受试者比例。评价时点：BNCT治疗后30天、60天、90天。

　　6.无进展生存期(Progression-Free Survival, PFS)，从开始接受BNCT的日期至肿瘤发生进展或因任何原因导致死亡的时间。无进展生存期将在随访期满或所有受试者发生进展/死亡后进行统计。在每个随访点，将以无进展生存率进行呈现，无进展生存率即每个随访点肿瘤未进展且存活受试者占总数的比例。

　　7.总生存期(Overall Survival, OS)，从开始接受BNCT的日期至因任何原因导致死亡的时间。本指标将在随访期满或所有受试者死亡后进行统计。在每个随访点，将以生存率进行呈现，生存率即每个随访点存活受试者占总数的比例。

　　8.生活质量评分(Quality of Life, QOL)，如生活质量评分表。评价时点：BNCT治疗后30天、60天、90天。

　　9.器械性能

　　器械稳定性、器械缺陷、整体性能、易用性、器械使用安全性等。

　　10.肿瘤与正常组织的硼浓度比(Tumor-to-Normal Ratio, TNR)。

（九）安全性评价

　　安全性评价包括所有受试者在临床试验期间发生的任何不良事件。具体为生命体征、体格检查、眼科检查、12导联心电图、实验室检查(血常规、血生化、尿常规、凝血功能、凝血功能、妊娠检查、催乳素)、超声心动图、皮肤和黏膜观察等。

　　不良事件、严重不良事件依据不良事件常用术语评定标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)第5.0版进行评价。急性和晚期放射损伤根据放疗肿瘤协作组(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)放射损伤分级标准进行评价。

　　应记录治疗期间及治疗后产生的任何不良事件，采用上述标准进行分析、总结和报告，并应分别明确不良事件与药物、器械的相关性。

　　任何不良事件均应如实记录，对于严重不良事件应按照法规要求及时上报，同时应当及时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益，必要时中止临床试验。

（十）独立影像评估

　　考虑为单臂研究，应在临床试验研究过程中设置第三方独立中心影像评估。

（十一）临床试验样本量

　　临床试验应提供充分样本量以保证临床试验结果的外推性，样本量估算需综合考虑临床试验设计、主要评价指标和统计学要求。样本量的确定与选择的假设检验类型及I、II类错误等有关。申请人需明确计算公式、相应参数及确定依据，以及所用的统计软件。同时考虑此类产品临床试验受试者脱落率，确保最终可供统计分析的样本量充分。有效评价病例应不低于30例。

（十二）临床随访时间

　　试验期通常为进行BNCT治疗后90天，总随访时间为2年。鼓励注册申请人提供长期的临床数据作为临床支持性证据。为了评价产品长期安全性和有效性，上市后对受试者进行跟踪随访，制定随访方案，明确观察指标、随访时间，需关注临床症状和体征的变化，建议使用国际通用的评分方法评价。应记录临床表现、肿瘤改善情况(影像学检查、实验室检验数据)等，并进行综合分析，相关上市后随访情况需形成年度随访报告。

四、参考文献

　　[1]国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药品监督管理局通告2021年第73号[Z].

　　[2]国家食品药品监督管理总局.医疗器械临床试验设计指导原则:食品药品监管总局通告2018年第6号[Z].