应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价指导原则 第四部分：新兴技术方法

　　应用纳米材料的医疗器械产品基于纳米材料具有尺寸效应、高表面反应活性等独特性质，其毒理学行为与传统材料有差异，传统研究方法可能无法全面准确识别和评价其安全性和有效性。近年来迅速发展的体外评价方法，特别是新兴技术方法已日益成为医疗器械的辅助和/或补充评价手段。本指导原则是对应用纳米材料医疗器械安全性和有效性评价采用新兴技术方法评价的一般要求，注册申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充分说明和细化。注册申请人还应依据具体产品的特性确定其中的相关内容是否适用，若不适用，需详细阐述理由及相应的科学依据。

　　本指导原则是对注册申请人和审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

　　本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

　　本指导原则适用于与人体直接或间接接触，由纳米材料组成或包含纳米材料的医疗器械的新兴技术方法研究。

　　不适用于：

　　- 应用纳米材料的体外诊断产品;

　　- 应用纳米材料的药品;

　　- 采用纳米技术进行功能增强但不属于无源医疗器械管理范畴的产品(如：应用纳米技术的芯片)。

　　上述产品不适用本指导原则，对于应用纳米材料的医疗器械分类，可参考《应用纳米材料的医疗器械产品分类界定指导原则》。

二、总体要求

　　注册申请人在对应用纳米材料的医疗器械产品开展安全性评价时，可采用新兴技术方法作为辅助和/或补充。新兴技术方法(New Approach Methodologies，NAMs)是指获取危害识别与风险评估信息的各类技术、方法或其组合，目的在于避免使用完整动物进行测试。适用于应用纳米材料的医疗器械的新兴技术方法可以包括：体外试验中对相关生物标志物的检测及非临床评估模型(如：人或动物来源的体外模型、仿生材料或组织、计算机模拟等)。

　　新兴技术方法的使用不改变现有医疗器械产品风险管理的要求，其可能在以下情形中使用：对于尚未标准化的人或动物来源的体外模型，新兴技术方法需要在传统的毒理评价体系中使用，无法完全代替现有的生物相容性试验和动物试验研究方法，但注册申请人宜用新兴技术方法对现有标准方法进行优化，或是对常规方法无法获取的数据进行辅助和/或补充，尤其是在机制探索、危害表征、毒性风险预测方面，从而为应用纳米材料的医疗器械产品的风险评估提供更充分的依据;对计算建模与仿真，在完成充分的验证与确认，并对模型适用范围、不确定性来源及其量化结果做出明确说明、证明其与真实情形具有足够相关性与预测力的前提下，可以作为相应常规实验测试的替代途径之一，或与传统方法协同构成评价证据链。新兴技术方法在任何使用场景下，均应严格把控其适用边界与数据质量，防止未经充分验证即直接替代所可能引发的评价偏差。

　　注册申请人可适度量化新兴技术方法(NAMs)所提供的数据的证据价值，即用具体数据说明NAMs如何提升评估效率、减少动物试验依赖，提供传统方法无法获取的作用机制或具有更高的证据权重。例如，通过案例详细描述计算机模拟如何减少部分体内测试需求，如何基于NAMs的预测准确性获取相关度更高的数据。同时，注册申请人宜引用OECD等国际认可的相关NAMs验证框架(如OECD 2025年纳米材料测试指南或FDA建模可信度评估标准)，以证明量化数据的科学依据。

案例模板：

例如，在综述中可提供研究资料中相关内容的概述，如器官芯片在纳米毒性评估中的转化率数据(转化率指体外模型结果与体内实际数据的匹配程度或偏差，用于验证NAMs的可靠性)。需给出具体数值及可靠来源，如“某肝芯片模型显示纳米颗粒代谢率与体内动物试验数据的偏差小于某一经研究和验证的数值，或某人源肠-肝类器官芯片模型经研究证明与人类具有更高的一致性”。这样量化能帮助审评人员更好地理解NAMs的实际益处，并体现其作为传统方法的可靠补充。

三、对采用新兴技术方法评价的具体要求

　　对于应用纳米材料的医疗器械，注册申请人采用新兴技术方法开展研究时，应在研究资料中体现如下要求：

（一）通用要求

　　注册申请人在采用新兴技术方法对应用纳米材料的医疗器械产品进行风险评估时应提供充足的理由，如选择标准化方法，应对方法进行验证以提供方法适用性证据;如选择非标准化方法或经过确认/验证的非活体研究、计算机模拟等方法，应提供完整的方法开发、方法确认、方法验证材料。注册申请人可采用新兴技术方法作为常规试验方法的补充。

　　在采用新兴技术方法对应用纳米材料的医疗器械开展评价时，注册申请人应充分考虑方法的局限性和适用性，特别是模型与真实人体健康组织和病变部位的差别对于结果解释造成的可能影响。注册申请人应明确界定模型的使用背景，明确说明模型仿真数据将在何种评价环节中以何种方式使用，以及用于支持何种决策，应量化体外模型或计算机模拟的局限性，例如通过敏感性分析计算预测结果与真实人体情况的偏差(如体外皮肤模型因屏障功能弱，可能高估纳米颗粒渗透率)，并说明这对风险评估的影响(例如是否会导致错误的安全结论)。推荐使用PBPK模型进行体外到体内的外推(IVIVE)，将体外数据(如导致细胞毒性的浓度)转换为体内预测(如导致肝脏毒性的浓度)，并计算预测偏差。对于高风险医疗器械(如植入式支架)，偏差应控制在风险控制所需范围以内(例如，模型预测浓度与真实值的误差)。

　　当注册申请人拟采用已标准化的新兴技术方法时，宜在方法开发阶段提供引用标准(如OECD相关标准);在方法确认阶段宜开展内部重复性测试;在方法验证阶段与传统方法对比(误差<某一经验证及确认数值)。

　　当注册申请人拟采用尚未标准化的新兴技术方法时，宜在方法开发阶段详细描述原理、参数和初步测试，补充纳米特异性验证(如粒径分布影响，参考OECD 2025年生物积累文件);在方法确认阶段可开展多实验室交叉验证(如适用);在方法验证阶段提供不确定度分析和适用性证据。

　　注册申请人应对新兴技术方法(如体外模型、计算机模拟)进行风险分级评估(如低风险短期应用敷料、中风险诊断设备、高风险长期植入支架)。根据医疗器械的风险等级确定方法验证的严格程度，确保结果可靠。例如高风险器械(如纳米涂层支架)需严格验证，预测误差应控制在风险控制所需范围以内，以避免误判。验证流程包括：检查方法计算是否正确(验证)，比较结果与真实数据(如动物试验)的偏差(确认)，并分析关键参数影响(如通过敏感性分析)。注册申请人需提交验证报告，说明方法如何适应器械风险等级。

　　注册申请人如应用人源类器官开展评价，应接受伦理审查与监督以控制风险，并严格履行知情同意程序以尊重捐献者自主权。注册申请人可参考《人源类器官研究伦理指引》中相关要求。

（二）数据提交要求

　　注册申请人在使用体外评价方法/计算机模拟评价应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性时，需提交以下材料：

　　1.方法描述报告

　　方法背景描述：详细说明方法的原理、设计及操作方式，包括示意图、工程图纸、标签和使用说明。明确方法类型(如非临床评估模型、生物标志物测试)，说明方法为标准化方法还是新开发方法，若方法基于成熟标准，可引用以简化验证。

　　方法应用范围描述：测量目标(如：预测医疗器械耐久性、评估生物标志物水平)。适用的开发阶段(如：设计评估、动物试验、临床试验、上市后研究)。限制条件：适用人群、参数范围、环境约束(如仅限特定设备类型或特定疾病患者群体)。

　　方法性能标准：定义客观的性能指标(如准确度、检测限、重复性)及对应的接受标准。示例：计算模型的数值收敛性、生物标志物检测的精确度(在某一经验证及确认误差范围内)。对于计算机模型，性能指标应包括网格收敛指数(GCI)，表示检测方法在区分毒性与非毒性结果时的准确性。对于纳米溶解率检测，应确保浓度-时间曲线下面积(AUC)高于某一经验证及确认的值，以保证高灵敏度和特异性，反映纳米材料在特定环境(如血液或组织液)中的溶解行为预测可靠性。这些指标需根据器械风险等级(如高风险植入物要求更严格的GCI)和临床用途调整。方法性能指标应参考标准化方法，如GB/T 42470-2023《纳米技术 基于斑马鱼胚胎的纳米材料毒性评价》或OECD最新纳米材料测试指南。

　　2.方法学验证报告

　　包括方法校准数据、敏感性和特异性分析、不确定度量化等结果。注册申请人应根据具体方法类型选择相适应的验证参数，如计算机模型提交代码验证、量化不确定度、与台架/动物试验数据的对比验证。生物标志物测试提交分析有效性数据(精确度、敏感性和特异性、检测限等)、临床相关性数据以证明生物标志物与临床结局的关联(如通过临床试验数据或文献)。

　　新兴技术方法与标准方法对比数据推荐以表格形式呈现，偏差阈值设置应提供依据(如根据GB/T 42470-2023纳米毒性标准及OECD 2025溶解测试指南调整)。推荐注册申请人在受控前提下使用指导数据管理和共享的核心准则(FAIR原则：可查询性、可访问性、可互操作性、可重现性)提交原始数据集以提高数据透明度。

　　数据提交模板示例：

测试项目	体外评价方法结果	标准方法结果	偏差分析
纳米颗粒释放量	Xμg/mL	Yμg/mL	(X-Y)/X%

　　注：体外评价结果与标准方法结果均应来源于科学设置的样本量，本案例仅为提供体外评价方法与标准方法比较分析之用。

　　3.提供模型可信度证据

　　注册申请人应提供模型可信度证据，如引用已发表的验证研究(需提供全文及摘要)，独立实验室验证报告，宜进行多中心验证以确认方法的重现性(如适用)。

　　4.争议解决策略：若体外与体内数据冲突，需评价两种方法的证据权重，讨论冲突原因并视情况进行深入研究，需提交专家评议记录或多方法交叉验证报告，还可采用贝叶斯整合分析或机器学习融合模型进行数据调和，并提交相关计算报告。

（三）计算机模拟研究要求

　　1.计算机模拟方法和应用

　　注册申请人如采用计算机模拟工具评价应用纳米材料的医疗器械时，应以特定使用背景为基础，以方法学质量与风险分级为依据进行决策。注册申请人可参考ASME V&V 40标准“医疗器械计算建模和模拟结果可信度评估”。注册申请人宜围绕单一计算模型建立可信度，如需引用其他模型或外部研究，可作为增加信心的参考，但不得作为该使用背景下可信度计量的直接依据。必须基于高质量数据/数据库、建立或选择合适的模型，所使用的模型必须经过明确的背景界定、严格验证和专家评估以确保其适用性。计算机模拟工具可初步了解产品毒性特征和潜在毒性风险，其结果既作为常规毒理学试验数据的重要补充，也作为识别毒理学危害，增加毒理学评估终点或深入机制研究的依据之一。

　　用于医疗器械的计算建模可作为医疗器械整个生命周期中决策支持，包括设计阶段早期用于支持临床前评估和上市后不良事件的原因分析和改进设计。包含有统计或数据驱动要素的模型，如机器学习或人工智能要求见下文第(五)应用人工智能工具的相关要求。注册申请人应在明确使用背景的基础上，围绕单一模型建立可信度，并提交模型验证、模型确认与不确定性量化资料，明确适用范围、边界条件与数据来源，阐明与真实情境的一致性证据，开展敏感性与稳健性分析。计算建模与仿真的可信度等级应与其对临床决策影响的风险等级相匹配;当用于关键结论或高风险决策时，应相应提高可信度要求，并设置独立证据交叉印证和变更再确认机制。

　　2.模型的建立和验证流程

　　2.1 模型的建立

　　计算机模型建立应包括阶段一：启动阶段明确模型使用背景并初始信息收集和风险评估;阶段二：数据收集目标及可信度目标的确立;阶段三：根据阶段一及阶段二信息进行前瞻性评估;阶段四：执行模型验证，汇总并分析验证数据;阶段五：基于前述证据执行后验性评估。以下流程图(图1)展示应用纳米材料医疗器械计算机模型建立的五个阶段，从初始信息收集到后验性评估，包含箭头指示阶段顺序。

　　图1 应用纳米材料的医疗器械计算机模型建立流程图(供参考)

　　2.2 模型验证的要求

　　- 模型校准：基于高质量实验数据调整参数;

　　- 实验对比：与体外/体内试验结果进行一致性分析，并提供可允许误差阈值的选择依据(如：高风险器械误差阈值，并提供产品特定理由);

　　注：具体产品的误差阈值应根据应用纳米材料的医疗器械适用范围、特性、使用风险等具体因素，按照以临床价值为导向的医疗器械设计开发原则来确定，并提供充分的理由与验证数据，确保数据的可靠性与准确性。

　　- 敏感性分析：识别关键输入参数对输出的影响。

（四）生物相容性研究项目中新兴技术方法的应用及相关要求

　　1. 概述

　　应用纳米材料的医疗器械的生物学评价应首先执行GB/T 16886系列标准文件及医疗器械法律法规的内容，再结合本系列指导原则描述的纳米材料特殊考虑点进行相关研究，所有数据应由经过培训且有经验的专业人员进行分析解读。对应用纳米材料的医疗器械生物学评价应依据经《应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价指导原则第三部分：生物相容性/毒理学评价(2024年第23号)》所确立的以下原则：

　　进行多层级评价研究原则;

　　遵循个案处理原则;

　　确认测试系统的适用性原则;

　　生物组织中纳米材料的表征原则;

　　毒代动力学数据判定原则

　　以下分层研究流程图展示医疗器械生物相容性研究的步骤，从材料收集到毒理学风险评估，包含决策节点和数据应用路径。

　　图2 应用纳米材料的医疗器械生物学评价分层研究流程图

　　2.体外细胞毒性

　　纳米材料具有独特的尺寸效应和界面效应，其在体外环境中的沉降、团聚、光学信号干扰等行为可能影响常规细胞毒性测试的结果可解释性，因此传统体外细胞毒性方法在评价纳米材料潜在危害时可能存在一定局限。推荐参照《应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价指导原则第三部分生物相容性/毒理学评价(2024年第23号)》要求，采用适用的体外模型以更全面、准确地评估其潜在风险。

　　除传统细胞系外，可采用代表性的靶组织部位细胞、人源细胞构建的功能复杂的类器官、器官芯片等新型体外模型，以提升测试系统的生理相关性，但应严格履行相关的伦理要求。此外，在特定情况下，传统静态培养可能难以精确模拟纳米颗粒在体液流动环境下的剂量-细胞接触动力学，可能导致对毒性的高估或低估。如存在上述情况，注册申请人宜结合纳米医疗器械临床应用时的接触状态，考虑采用动态培养系统(如器官芯片)，通过模拟体内的流体环境、改善物质交换，更真实地反映生理状态下的暴露情况，从而获取预测价值更高的毒性数据。

　　3.刺激性

　　刺激性试验的体外评价方法已形成标准化测试方法，包括体外细胞模型、三维重建皮肤模型、化学分析等。其标准化方法有皮肤腐蚀试验(如OECD 431重组人表皮模型的皮肤腐蚀性试验)、皮肤刺激试验(如OECD439重建皮肤模型刺激性试验)、经皮肤吸收试验(如OECD428 透皮吸收 体外试验方法)、眼刺激试验(如OECD 460 荧光素渗漏试验、OECD 491 兔角膜上皮细胞短时暴露试验、OECD 263 眼刺激和眼损伤测试评估综合方法指南)等。注册申请人应使用最新OECD版本，并注明引用日期。

　　现已验证的体外皮肤模型与人体皮肤在组织结构和活力上具有高度一致性，但目前的模型仍具有缺乏皮肤附属结构、组织结构单一、屏障功能弱等缺陷，不适用于对机体系统相互作用、长期接触评估等方面进行评估。由于体外评价方法的局限性，对刺激性的评估需要根据产品特性采用多方法结合及分层评估策略。

　　注册申请人对应用纳米材料的医疗器械刺激性终点评估可选择通过上述标准化方法/方法组合或针对产品特殊机制或某作用靶点开发新体外评价方法，但应提供充分的方法选择理由和方法适用性证明。

　　以下研究决策流程图，展示刺激性评估的决策树，包括标准化方法选择和多方法组合策略。

　　图3 应用纳米材料的医疗器械刺激性评估决策流程图

　　4.皮肤致敏

　　潜在的皮肤致敏风险可通过关键事件作为评估核心的一系列标准化试验方法组合进行评价，如直接多肽反应试验(OECD 442C，评估蛋白质结合)、树突细胞激活试验(OECD 442E)、角质形成细胞激活试验(OECD 442D)等，任何一个单独的试验都不足以准确评估材料的致敏潜能，注册申请人宜选择组合测试策略作为集成的评估方法，如皮肤致敏的有害结局路径框架(OECD 497)，推荐在蛋白质结合、角化细胞活化、树突状细胞激活中选择2项关键事件进行评估的组合策略。任何试验方法和组合策略的选择均需要提供适用性依据。

　　5.血液相容性

　　血液相容性应基于产品的临床应用途径，按照GB/T 16886.4的要求选择相应的评价终点。标准化的血液相容性试验方法包括对血细胞、血小板、补体、凝血功能和血栓形成的各类指标评估，当使用动物进行血液相容性试验时需论证动物血液成分来源对纳米材料医疗器械的适宜性。当标准方法不足以评估材料、需要进行方法优化、或基于与血液相互作用风险评估需要进一步阐明产品作用机制时，注册申请人宜根据器械形态、用途、体内接触方式开发、验证、应用更具特异性的体外试验模型。

　　6.植入反应

　　目前尚不支持使用体外评价方法对植入试验进行替代，但注册申请人可使用体外评价试验提供额外的信息。如用于模拟血管生理和形态学的血管芯片，在应用于血管支架内皮化，急性血栓风险评价上，可在材料早期评估中快速提供局部组织急性反应的证据。

　　7.全身毒性研究

　　体外试验一般认为尚不适用于全身毒性的评估，但体外试验数据(如肝毒性、肾毒性模型)、计算毒理学(QSAR模型)和暴露评估可为全身毒性风险评估提供补充信息，对于前期研究中发现的毒性风险，注册申请人可考虑使用体外模型对毒性作用机制进行深入研究。以下列举部分可能适用的体外评价方法：

　　7.1 应用类器官可为全身毒性研究提供特定器官的人源性组织的生物学、疾病建模、有效性评估以及毒理学的研究信息，如应用肠道类器官评估纳米材料穿越肠道上皮被吸收的能力，对肠道屏障完整性的破坏，应用三维类脑器官评估纳米材料引起神经组织损伤的潜能。

　　7.2 应用器官芯片模拟不同组织的生理特征，提供纳米材料与组织反应的过程和机理的研究行为，如通过肝芯片研究纳米材料在肝组织中的代谢;通过血脑屏障芯片、胎盘屏障芯片研究纳米材料对屏障的穿透性能;通过皮肤芯片，研究纳米材料穿透皮肤屏障潜能;通过免疫芯片，研究纳米材料对免疫系统的作用机理;通过相关靶组织芯片，研究纳米材料对各类靶器官毒理机制;应用单细胞测序结合微生理系统，评估纳米材料对细胞异质性的影响，提供转录组水平证据。

　　7.3 类器官芯片可根据医疗器械应用场景和风险评估目的设计类器官组合，如肠、肝类器官组合，可用于模拟化合物的吸收(肠)和代谢(肝)。

　　器官芯片/类器官芯片尚未形成标准化产业，注册申请人在使用该工具进行研究时，需关注其特质要素，提供相关模型验证和质量控制材料，如器官芯片的结构设计、细胞来源、制备工艺、模型构建、质量控制标准(如定量的形态学及功能学指纹图谱，稳定性评估)，以及参考前文(二)数据提交要求进行适用的功能验证等。

　　8.毒代动力学

　　毒代动力学研究提供纳米材料医疗器械降解产物和可沥滤物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，此类研究常选择通过标记进行体内产物追踪或化学分析的方法，但注册申请人宜对标记方式的有效性和检出限进行验证，可参考GB/Z 39262-2020《纳米技术 纳米材料毒理学筛选方法指南》，及GB/Z 43193-2023《纳米技术 纳米材料毒物代谢动力学研究要素》。毒代动力学的体外评价模型因技术复杂性高，目前仍处于探索阶段，不能替代体内研究，但注册申请人可用体外模型为毒代动力学研究提供更多的信息。如利用多器官芯片构建简化的生理模型，为药械组合产品中药物动力学过程和药效提供参考性数据;利用类器官模型初步模拟特定组织(如肝-肾类器官芯片)对纳米材料的代谢和反应过程，为纳米材料的局部处置特征提供参考信息，科学外推预设条件下的毒性反应。

　　9.致癌性

　　致癌性机制分为遗传毒性致癌及非遗传毒性致癌。遗传毒性体外试验组合选择应符合《应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价指导原则第三部分：生物相容性/毒理学评价》的要求，但遗传毒性仅适用于识别DNA反应性致癌物，非遗传毒性致癌物难以评估。注册申请人可基于已有数据库使用计算机模拟工具对产品致癌性风险初步评估。可考虑使用标准化的体外细胞转化试验对材料致癌性潜能进行初筛(如OECD 231体外Bhas 42细胞转化试验、体外

　　SHE细胞转化试验)，可考虑基于关键事件的理念对癌症发生的关键节点标志物进行研究，为致癌性风险提供更多的证据。可考虑使用基于CRISPR的体外筛选系统评估非遗传毒性机制，提供更多关键事件证据。

　　10.生殖毒性

　　生殖毒性试验仅适用于存在生殖系统暴露的情形，完整的生殖毒性试验包括生育力与早期胚胎发育毒性试验、胚胎-胎仔发育毒性试验和围产期毒性试验。现有3种不同的胚胎毒性检测方法，即全胚胎培养法、微团检测法、胚胎干细胞检测法，上述体外方法可快速排除高胚胎毒性物质。但现有方法仅针对胚胎毒性，无法全面评估生殖周期的所有阶段(如生育力、妊娠维持、子代发育)，故不推荐使用体外生殖毒性研究完全取代体内生殖发育毒性试验，但注册申请人仍可考虑按照下述分层策略进行生殖发育毒性评估，减少不必要的动物试验：

　　初筛：通过体外试验排除强胚胎毒性物质。

　　进阶：结合现有机制数据(如激素干扰试验)补充生育力评估。

　　决策：对前两项获得阴性的物质使用动物体内研究以确保全面性。

　　推荐开发可评估生殖周期中的特定环节的体外方法(如睾丸间质细胞功能研究)，以应用于毒性探索及机理研究资料。

　　11.致热性/细菌内毒素

　　致热性的评价首先推荐通过收集成品医疗器械的成分、工艺及制造过程等信息对引发热原的风险进行评估。致热性/内毒素已形成基于体外生物系统的标准化评价方法，如YY/T 1500-2016《医疗器械热原试验 单核细胞激活试验 人全血ELISA法》，《中华人民共和国药典》重组C因子法，目前上述标准化方法被认为适用于应用纳米材料的医疗器械，但必要时仍需要对前处理方法进行确认。

（五）应用人工智能工具的相关要求

　　注册申请人如在应用纳米材料的医疗器械安全性有效性评价中拟采用人工智能工具，如基于马尔科夫链、遗传算法、Rossetta等技术的模型，可参考《人工智能医疗器械注册审查指导原则》对人工智能工具开展算法性能评估。在适用的情况下，合理考虑法规在权威性、科学性、规范性、多样性、封闭性、动态性方面的要求以及模型预测偏差，考虑通过扰动测试(敏感性大于某一个经过验证及确认的阈值，该阈值可来源于已有标准要求或经科学研究验证的结果)评估算法的有效性。

　　注册申请人应秉持科学和理性的态度，在应用纳米材料的医疗器械评价中，如准备采用人工智能工具，如大语言模型技术，需要对所涉及的应用风险进行评估，如技术安全风险，包括提示注入、数据泄漏等;数据隐私与安全风险，例如，用户数据被用于训练导致隐私信息泄露、模型和数据成为核心资产安全保护难度提升等;伦理与法律风险，例如，算法偏见与歧视、模型输出错误或虚假信息等，评估人工智能工具的适用性。伦理风险评估应包括算法公平性指标(如人口统计学公平性大于某一个经过验证及确认的值)，并参考ICH E6(R3)伦理指南及纳米伦理框架。注册申请人宜紧密结合人工智能工具的技术特性、自身实际需求以及风险容忍度，进行审慎评估与规划。

　　对于统计或数据驱动模型(如机器学习)，注册申请人应对人工智能工具进行补充评估，确保模型科学性和可靠性，例如验证算法准确性(AUC)、鲁棒性(对数据扰动敏感性)。需明确机器学习在模拟中的辅助和/或补充角色，例如仅用于优化传统模型(如PBPK模型)的输入参数或筛选高风险纳米材料，而非直接决定安全性。注册申请人应验证模型对纳米颗粒动力学(即颗粒在体内的吸收、分布、代谢和排泄行为，如血液分布速度)的预测准确性，与实验数据(如动物试验)对比，偏差建议控制在某一个经过验证及确认的数值以内(参考OECD 2025年纳米材料新兴技术方法指南，需考虑粒径、表面电荷等特异性)。例如，机器学习预测纳米颗粒肝脏代谢率偏差在某一个经过验证及确认的值以内，可辅助PBPK模型优化毒性预测，减少动物试验需求。

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