重庆市医疗机构中药制剂配制工艺研究技术指导原则（征求意见稿）

一、概述

　　根据《医疗机构制剂注册管理办法(试行)》(局令第20号)、《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》(2018年第19号)、《重庆市医疗机构制剂注册管理实施细则》(渝药监〔2023〕43号)、《重庆市医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则》(渝药监〔2023〕44号)等有关要求，参照国家药品监督管理局发布的中药、天然药物研究相关技术指导原则，并结合医疗机构中药制剂(以下简称中药制剂)的特点，制定本技术指导原则。本指导原则主要阐述中药制剂配制工艺研究的基本思路和方法，为我市中药制剂配制工艺研究提供基本的技术指导和帮助。医疗机构应参照本指导原则，科学合理地开展中药制剂配制工艺研究。实施备案管理的医疗机构应用传统工艺配制的中药制剂，还应符合相应细则的要求。

　　本指导原则仅反映当前对中药制剂配制工艺的基本认知，随着工艺技术的不断发展，可能出现新的研究技术要求，需要随着认知的不断深入而不断更新。鼓励医疗机构在满足相关适用法规和技术要求的前提下，探索新工艺、新技术并开展相关研究工作。

二、基本原则

　　(一)医疗机构应履行主体责任

　　医疗机构对中药制剂的安全、有效、质量负主体责任。医疗机构应严格论证中药制剂立题依据的科学性、合理性和必要性，确保申报资料的真实、完整和规范，并对其配制的中药制剂实施全过程质量管理，保证工艺稳定、质量可控，应持续积累中药制剂临床使用中的有效性数据。应建立不良反应监测及风险控制体系，严格履行不良反应报告责任。

　　(二)符合中医药基础理论特点和研发规律

　　医疗机构开展中药制剂配制工艺研究应充分认识到中药制剂的复杂性，应在中医药理论指导下，尊重传统经验和临床实践，以临床价值为导向，关注配制工艺对药用物质基础的影响，分阶段开展相应的研究工作，注重研究的整体性和系统性，确保中药制剂安全、有效和质量可控。

　　(三)持续改进和提升

　　由于研究阶段的局限性，中药制剂的部分质量问题在临床应用前不会凸现，医疗机构应对已批准或备案的中药制剂的安全性、有效性和质量可控性持续开展再评价，进一步积累安全性、有效性和质量可控性相关数据，完善和提升制剂配制工艺及质量标准。

三、基本内容

　　配制工艺关系到中药制剂的安全、有效和质量可控。医疗机构应遵循中医药理论，结合临床治疗目的、制剂性质、剂型特点、现代制剂技术和必要的工艺研究等，确定合理的工艺路线和工艺参数。工艺研究过程中应考察中药材/中药饮片、中间品及成品关键质量属性的量值传递情况。配制工艺研究的基本内容一般包括剂型选择、中药材/中药饮片来源和前处理、提取纯化与浓缩干燥工艺、制剂成型工艺(含处方、成型及验证等)等系列研究，以及直接接触制剂的包装材料和容器的选择等。配制全过程应加强的微生物控制，严格的挑选、清洁、炮制、灭菌、粉碎等加工环节环境控制，并进行充分的研究，确保制剂质量。

　　(一)剂型及规格的选择

　　剂型和规格关系到中药制剂的临床依从性、疗效及安全性，其选择应根据药味组成并结合临床用药经验，以满足临床医疗需要为宗旨。

　　1.剂型的选择

　　应从临床需要(如用于急性治疗的应选择起效快的剂型;用于长期治疗的应选择服用方便的剂型)、用药对象的顺应性和生理情况(如儿童用药多考虑颗粒剂、糖浆剂)、制剂性质(如稳定性、溶解性等)、不同剂型的载药情况(如颗粒剂、合剂等剂型载药量相对较大，片剂、胶囊剂、丸剂等剂型载药量相对较小)、制剂的安全性(如剂型因素和给药途径可能产生的毒性和不良反应)等方面综合考虑，结合文献依据和(或)试验资料，选择适宜的剂型。

　　应用传统工艺配制的中药制剂剂型应符合《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》(2018年第19号)及《重庆市医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则》(渝药监〔2023〕44号)的要求，在提供充分证明性材料、相关文献资料的前提下，可适当简化剂型研究工作。

　　2.规格的选择

　　应结合临床用法用量进行设计，遵循临床用药原则，具有合理、科学的依据。一般单剂量制剂规格应在临床治疗用法用量范围内，不得大于单次用药的最高用量，或对成人用药来说不得小于成人单次用药的最低剂量。

　　(二)中药材/中药饮片来源与前处理研究

　　中药制剂所用的中药材/中药饮片应具有合法的来源和法定标准，实施批准文号管理的中药材/中药饮片必须具有药品批准文号，来自濒危物种的药材应符合国家相关规定。

　　中药材/中药饮片的法定标准包括《中国药典》、部颁中药材标准、国家中药饮片炮制规范、省级中药材标准及省级中药饮片炮制规范等。

　　如中药材为多基原的，应固定基原;中药材原则上应固定产地，鼓励使用道地药材;如中药材质量随采收期不同而明显变化时，还应注意采收期。

　　中药材前处理方法主要包括：净制、切制、炮炙、粉碎/破碎、灭菌等。如将中药材按法定标准炮制后投料的，应明确饮片炮制方法、工艺参数、炮制设备、生产过程质量控制方法、规模、收率及包装、贮藏条件、有效期等。

　　(三)制剂工艺研究

　　1.粉碎

　　粉碎是借助机械力将大块中药固体物质碎成适当细度的操作过程。对质地坚硬、不易切制的，一般应粗碎;对贵细药材，常粉碎成细粉直接入药;参与制剂成型，兼具赋形剂的作用的，应粉碎成细粉。应根据中药材/中药饮片性质设计粉碎方法、选择配制设备、确定工艺参数，必要时应考察粒度，注意因粉碎操作可能带来的对活性成分或指标成分的影响。含糖或胶质较多且质地柔软的，应注意粉碎/破碎方法;含挥发性成分的，应注意粉碎/破碎温度;毒性药材应单独粉碎/破碎。

　　2.提取纯化与浓缩干燥

　　中药制剂成分复杂，为使药材价值充分利用和制剂疗效充分发挥，一般需要通过适宜的提取纯化与浓缩干燥处理，以达到减小服用量、便于配制和确保临床疗效的目的。

　　2.1提取

　　提取工艺的选择应结合中药方剂的传统应用方式(如合煎、分煎、先煎、后下等)，根据与治疗作用相关的有效成分(或有效部位)的理化性质或药效研究结果，确定适宜的提取溶媒(通常为水或不同浓度的乙醇)及提取方式(如煎煮、回流、渗漉、浸渍等)。

　　提取溶媒种类、浓度、用量，提取时间及次数等工艺参数应优选有代表性、客观可量化的综合性评价指标，如有效成分转移率、干膏率、浸出物等。

　　2.2纯化

　　纯化工艺的选择应依据中药传统用药经验或根据提取物中已确认的有效成分的存在状态、极性、溶解性等特性，并采用有效/目标成分含量、浸膏得量等为评价指标确定具体的纯化工艺参数。纯化工艺一般包括醇(水)沉、滤过、离心等，如醇(水)沉工艺需考察醇(水)沉前浸膏的浓缩程度(密度标注温度)、醇沉的含醇量、水沉工艺中的加水量、醇(水)沉时间等;采用大孔吸入树脂、聚酰胺、硅胶或有机溶剂等分离纯化方法的，还应进行方法可行性、安全性等研究。

　　2.3浓缩与干燥

　　浓缩与干燥工艺应根据中间物料的理化性质(如热稳定性、溶化性)、制剂要求、影响浓缩及干燥效果的因素等选择适宜的考察指标，明确浓缩的方法、温度、真空度、密度，干燥的方法、温度、时间、水分等。若干燥过程中使用辅料的，还应明确辅料的种类、作用和用量。对含有挥发油、热不稳定成分、易熔化物料的，需要注意方法及温度的选择，保证浓缩物或干燥物的质量，以符合制剂成型需要。

　　3.制剂成型

　　制剂成型工艺研究应根据经提取、纯化、浓缩、干燥等供制剂成型的中间产物的性质和用量，结合临床用法用量、给药途径等因素，选择适宜的剂型，以代表性指标开展制剂处方和成型工艺研究。研究中应注意实验室条件、中试放大和规模化配制的桥接，结合各工序技术条件，考虑规模化配制设备的可行性和适应性，通过工艺验证确定制剂的成型工艺。在制剂过程中，对于含有毒药物以及用量小而活性强的药物，应考察其均匀性。

　　应用传统工艺配制中药制剂，配制工艺和剂型与既往临床使用方式基本一致的，可不再进行工艺开发，仅进行工艺放大研究，并应提供相应说明。

　　3.1制剂处方

　　制剂处方研究应根据用于制剂成型的中间产物性质(如提取液、清膏、浸膏粉、生药粉等)、剂型特点、临床用药要求等，采用科学、合理的试验方法和评价指标，确定制剂处方组成，明确所用辅料的种类、型号、规格、用量等。制备固体制剂时，应掌握中间产物及辅料的溶解性、吸湿性、流动性、稳定性、可压性、堆密度等;制备口服液体制剂时，应掌握中间产物及辅料的溶解性、酸碱性、稳定性以及嗅、味等。

　　辅料的使用应考虑用量最小化，且不应与药物发生不良相互作用、尽量避免影响制剂的质量控制。添加防腐剂的，应合理选择防腐剂的种类、用量，对于儿童、单剂量等制剂的防腐剂用量应最小化。作为填充剂使用的辅料，其用量可为范围参数，以便控制配制总量。

　　应使用国家药品监督管理局药品审评中心原辅包登记平台中状态为“A”的药用辅料，并有合法的来源。

　　3.2制剂成型

　　制剂成型研究可以采取单因素试验或正交试验等试验设计方法，优化成型工艺参数。如固体制剂通过对粒度、堆密度、崩解(溶散)时限、重(装)量差异、软硬度、含量等指标进行考察，确定其筛网目数、干燥温度、水分、制粒方式等参数;半固体制剂通过对流动性、均匀度、粒度、相对密度等指标进行考察，确定其配制温度、静置时间、过滤目数或过滤方式等参数;液体制剂通过对pH值、相对密度等指标进行考察，确定其配制温度、静置时间、过滤目数或过滤方式等参数。

　　3.3制剂工艺验证

　　完成处方、成型等研究后，应采用基本与临床使用规模配制相符的条件进行中试、工艺放大及工艺验证研究。工艺验证应重点考察在规模化配制条件下(包括设施设备、人员、配制环境、管控措施等)，产品工艺的稳定性及产品质量的可控性，至少应开展连续3批工艺验证研究。工艺验证的环境应符合《医疗机构制剂配制质量管理规范》的要求，若委托药品生产企业进行配制，应符合《药品生产质量管理规范》的要求。

　　制剂工艺验证的规模应与临床使用规模保持一致，一般应为制剂处方量(以制成1000个制剂单位计算)的10倍以上(如临床用量较少，可按实际配制批量开展研究)，但均应与配制设备产能相匹配，以达到制剂工艺验证的目的，半成品率、成品率应相对稳定。

　　制剂工艺验证过程中应注意研究数据的积累，包括投料量、出膏率、半成品量、质量指标、辅料量、成品量、成品率、转移率等，并根据需要建立中间体的内控质量标准。制剂工艺研究中，可能根据研究情况需要对处方、工艺、设备等进行适当的调整，应提供变更的理由及相关支持性依据。如规模化配制条件及批量与临床研究用样品配制保持一致的，可不重复开展相关研究。

　　(四)直接接触制剂的包装材料和容器的选择

　　应参照现行版《中国药典》相关技术指导原则，结合影响因素试验及稳定性研究等进行考察，必要时开展相容性研究，选择适宜的直接接触制剂的包装材料和容器(以下简称内包材)。应使用国家药品监督管理局药品审评中心原辅包登记平台中状态为“A”的药包材，并有合法的来源。

　　对光照或高湿条件下不稳定的制剂，可考虑选择避光或防潮性能好的内包材。含有机溶剂的液体制剂或半固体制剂，应开展相容性试验，考察是否会影响制剂质量和安全性。特定剂型除稳定性试验应开展的项目外，还应增加相应特殊考察项目。对老人和儿童使用的制剂，应尽量采用友好和保护性的内包材。对定量给药装置，应保证定量给药的准确性和重现性。

四、主要参考文献

　　1.国家药品监督管理局《中药复方制剂生产工艺研究技术指导原则(试行)》，2020年.

　　2.国家药品监督管理局《中药、天然药物提取纯化工艺研究的技术指导原则》，2005年.

　　3.国家药品监督管理局《中药、天然药物原料的前处理技术指导原则》，2006年.

　　4.国家药品监督管理局《中药、天然药物制剂研究的技术指导原则》，2005年.