重庆市医疗机构中药制剂质量及稳定性研究技术指导原则（征求意见稿）

一、概述

　　根据《医疗机构制剂注册管理办法(试行)》(局令第20号)、《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》(2018年第19号)、《重庆市医疗机构制剂注册管理实施细则》(渝药监〔2023〕43号)、《重庆市医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则》(渝药监〔2023〕44号)等有关要求，参照国家药品监督管理局中药、天然药物研究，以及现行版《中国药典》相关技术指导原则，结合医疗机构中药制剂(以下简称中药制剂)的特点，制定本技术指导原则。为中药制剂质量评价提供统一、明确的研究技术要求，指导医疗机构规范开展中药制剂的质量及稳定性研究。医疗机构在进行质量研究时，应结合品种的处方、配制工艺、剂型等特点，参照本指导原则要求，合理制定检查项目和限度要求。

　　本技术指导原则仅反映了当前对中药制剂质量的基本认知，随着科学技术的不断发展，可能出现新的研究技术要求，需要随着认识的不断深入而不断更新。鼓励医疗机构在满足相关适用法规和技术要求的前提下，探索新方法新技术开展研究相关工作。

二、基本原则

　　(一)以安全、有效、质量可控为目标

　　中药制剂的质量控制方法和指标应能反映制剂的安全、有效、稳定可控。中药材、中药饮片、中间体、制剂的药用物质及关键质量属性、量值传递规律以及药用物质与辅料、直接接触制剂的包装材料和容器的相互影响是质量研究的主要内容。医疗机构应围绕安全性和有效性选择适宜的研究方法和质量控制指标，充分证明制剂的质量稳定可控。

　　(二)以制剂整体质量评价为根本

　　中药制剂质量标准应能从整体上全面评估中药制剂的质量。质量标准研究应根据中药制剂的特点，加强专属性鉴别和多成份、整体质量控制。鼓励采用特征图谱或指纹图谱等方法进行整体质量评价，必要时可建立生物活性测定方法。

　　(三)以检测方法稳定、可靠为前提

　　中药制剂质量标准中每一项质量指标应有相应的检测方法。检测方法应经过考察，符合“简便、快捷、灵敏、专属性强”的原则，检测方法应具有可行性与重现性，并应按照现行版《中国药典》通则要求完成检测方法的验证与确认。

　　(四)研究用样品的要求

　　中药制剂的质量研究一般应采用能代表配制实际情况的样品。一般采用处方工艺确定后的实际配制规模及以上的至少3批次样品进行研究。

　　(五)对照物质的要求

　　中药制剂质量研究应使用国家法定部门认可的对照物质(包括对照品、对照提取物和对照药材)，应有合法来源、批号等关键信息。

　　(六)检测用试剂试液的要求

　　中药制剂质量研究中所用试剂、溶剂应易于得到，从环境保护和安全性出发，尽可能避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂。操作中需特别处理或注意的地方应注明，对可能出现的危险应予提示。所用试液、缓冲液、指示液、滴定液应尽可能采用现行版《中国药典》已收载的，不应任意改变浓度，否则应在标准正文中以注解的形式列出配制的方法，并在起草说明中加以说明。

　　(七)含毒性药味制剂的要求

　　对处方中含有毒性药味的制剂，应重点关注安全性。对处方中含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味的，应建立毒性成份的限量检查方法，明确安全限量或规定不得检出;若毒性成份又是有效成份时，应根据文献报道和安全性、有效性研究结果制定毒性成份 的含量范围(上下限)。对于含毒性明确但毒性成份尚不明确的药味时，应根据中医药理论和临床传统使用方法，研究确定其安全剂量范围，或开展毒性成份的确定性研究和药用物质毒理的深入研究，加强质量控制。

　　对炮制前法定标准中药材标识有毒性的炮制后无毒性标识的(如马钱子、附子)，以炮制后饮片入药的按无毒性看待。

　　(八)符合制剂通则有关要求

　　除另有规定外，中药制剂应符合现行版《中国药典》制剂通则相应剂型项下的有关规定。如品种有特殊要求，应在质量标准中列明相应的检查方法和限度要求，并在起草说明中作详细的情况描述。

　　(九)限度制定的要求

　　质量标准中各检查项目限度的规定，应结合前期的试验研究、配制累积的数据以及稳定性考察情况合理制定，指标成分的含量限度建议规定下限，以确保制剂在效期内质量均一稳定。

三、质量研究基本内容

　　中药制剂所含成分复杂，应通过质量研究建立适宜的质量标准，包括性状、鉴别、检查、浸出物、单一成分或大类成分的含量测定等质控项目。若有自行提取并使用的提取物，应经充分研究，在制剂质量标准后附提取物工艺及质量标准，质控项目通常包括性状、鉴别、检查、含量测定等。

　　(一)制剂名称

　　制剂名称应包括制剂正名与汉语拼音名，名称应符合国家药监局《中成药通用名称命名技术指导原则》有关规定。

　　(二)处方

　　处方应包括药味的名称与用量，处方中的药味必须是经炮制或净制的“饮片”或“净粉”。复方制剂的处方药味一般应按君、臣、佐、使的顺序排列。固体药味的用量单位为克(g)，液体药味的用量单位为克(g)或毫升(ml)。处方中各药味量一般以1000个制剂单位(片、粒、g、ml等)的制成量折算;除特殊情况外，各药味量的数值一般采用整数位。处方药味的名称应使用国家药品法定标准中的名称，避免使用别名或异名。

　　对于多基原的药材应固定基原，并在处方中予以明确;制剂标准中标注“剧毒”“大毒”或“有毒”的中药材/中药饮片原则上不能超过法定标准的规定用量;中药饮片的特殊炮制方法应在处方中注明。

　　(三)制法

　　制法应为实际配制工艺的简要描述，一般包含前处理、提取、纯化、浓缩、干燥和成型等全工艺过程，应明确投料量、制备过程、关键工艺参数(如提取方法、溶媒种类、提取温度、提取时间、提取次数、浸膏的相对密度、浓缩干燥方法及温度)、辅料种类及用量范围、制成量等。制法描述的格式和用语可参照现行版《中国药典》和《国家药品标准工作手册》进行规范，应用词准确、语言简练、逻辑严谨，避免使用易产生误解或歧义的语句。如使用白酒或乙醇作为辅料，应标明浓度;如使用植物油作为辅料，应标明植物油的种类及名称。

　　(四)性状

　　性状应根据配制规模至少3批样品的结果，并结合稳定性考察结果对制剂本身或内容物的实际状态，描述其外观、形态、嗅、味等。先描述制剂的剂型，再依次书写制剂的颜色、嗅、味及其特异性或变化状况。通常描述外观颜色的色差范围不宜过宽，复合色的描述应为辅色在前，主色在后，如黄棕色，以棕色为主。片剂或丸剂有包衣的应包括去除包衣后对片芯或丸芯的描述，片剂为异形或有印字/刻痕的应进行描述，胶囊剂应除去囊壳后就内容物进行描述。具毒性的中药制剂、外用药一般不描述味觉。性状项的其他内容要求应参照现行版《中国药典》凡例。

　　(五)鉴别

　　鉴别应采用专属性强、灵敏度高、重现性好、快速和操作便捷的方法，鼓励研究建立一次试验同时鉴别多个药味的方法。应首先对君药、臣药、贵细药、毒剧药进行鉴别研究，选择鉴别药味也应结合药物本身的基础研究工作情况，成分不清楚、通过实验摸索鉴别特征不明显、专属性差或处方中用量较小而不能检出者应根据研究结果予以说明。

　　主要药味、贵细药味(如牛黄、麝香、冬虫夏草、人参、西红花、血竭等)鉴别原则上均应收载入标准正文。药味在五味以下者，一般应将1味以上药味收载入标准正文;在五味至十味者(含)，一般应对1/2以上药味进行研究，将2味以上药味收载入标准正文;药味在十味以上者，一般应对1/3以上药味进行研究(并不得少于5味)，将3味以上药味收载入标准正文。应优先考虑将在处方中对药效起主要贡献的药味收载入标准正文，还应注意优先考虑将含量测定项未涉及的药味收载入标准正文。

　　制剂中若有直接入药的生药粉，色谱法一般为首选方法，主要包括薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法等。可采用薄层色谱法的比移值和显色特征(特征斑点的个数、颜色、紫外吸收/荧光显色等特征)，气相色谱法、高效液相色谱法的保留时间等进行鉴别。光谱法主要包括红外吸收光谱法和紫外-可见吸收光谱法，紫外-可见吸收光谱法应规定在指定溶剂中的最大吸收波长，必要时规定最小吸收波长，或规定几个最大吸收波长处的吸光度比值，或特定波长处的吸光度。鼓励建立显微鉴别方法，若制剂中含有多种直接入药的生药粉，在显微鉴别方法中应分别描述各药味的专属性特征，淀粉粒、导管、薄壁细胞等不具鉴别意义的组织不应作为鉴别特征。化学反应鉴别法一般适用于制剂中含有矿物类药味以及有类似结构特征的大类化学成分的鉴别。

　　(六)检查

　　检查应根据剂型特点及临床用药需要，参照现行版《中国药典》制剂通则的相应规定，建立与剂型相关的项目。如有通则规定以外的项目或与通则中某项检查要求不同时，需阐明充足理由。

　　若处方中含有国务院《医疗用毒性药品管理办法》(1988年)颁布的28种毒性药材和各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为“剧毒”“大毒”的药材/饮片，应针对该药味建立有关毒性成份的限量检查方法，其限度可根据相应的毒理学或文献研究资料合理制定。若处方中含矿物类饮片，应进行重金属、砷盐检查，视情况纳入质量标准正文。含动物类药材的制剂，应对沙门氏菌进行检查，并纳入标准正文。若制剂工艺中使用有机溶剂(乙醇除外)进行提取加工或使用大孔吸附树脂进行分离纯化，应视情况建立有机溶剂或相应树脂残留检查法并规定其限度，注意设定的检查限度尤其是有害物质检查限度应在安全性数据所能支持的水平范围以内。

　　(七)浸出物

　　浸出物检查可用作控制提取物总量一致性的指标。浸出物的检测方法可根据制剂所含主要成份的理化性质选择适宜的溶剂(不限于一种)，基于不同的溶剂可将浸出物分为水溶性浸出物、醇溶性浸出物、乙酸乙酯浸出物及醚浸出物等。浸出物的检测方法中应注明溶剂的种类及用量、测定方法及温度参数等，并规定合理的浸出物限度范围。

　　应对浸出物测定方法进行必要的研究，如溶剂的选择、溶剂的用量、提取方法的考察、重复性及耐用性研究等。浸出物测定，一般采用最小制剂单位的含量作限值规定，如“每片(或每粒、每袋、每丸等)含浸出物不少于XXmg”，根据测定数据确定质量控制限度，原则上按测定平均值的70%确定最低含量限度。

　　(八)含量测定

　　含量测定方法学研究时，应对样品制备(提取、纯化方法等)和分析方法条件进行考察，并开展方法学验证，验证内容包括专属性、准确度、精密度、线性及范围、耐用性等，具体内容可参见现行版《中国药典》四部通则分析方法验证相关指导原则。

　　应尽可能研究建立处方中多个药味的含量测定方法，首选与制剂安全性、有效性相关联的指标成分，一般优先选择有效/活性成分、毒性成分、君药所含指标成分等为含量测定指标，含量测定目标成分一般应为单一成分，也可以为大类化学成分(如总黄酮、总皂苷、总生物碱等)。如有提取挥发油的工艺，应进行挥发油总量或相应指标成份的含量测定方法研究，视情况列入标准。含热敏感成分的，建立其含量测定方法可反映生产过程中物料的受热程度及稳定性。含量测定指标一般应选择样品中原型成份作为测定指标，避免选择水解、降解等产物或无专属性的指标成份及微量成份作为指标。

　　含量限度指标应参考相关中药材或中饮片标准，并根据配制规模至少3批的实测数据制定，一般规定低限，或制订限度范围。

　　(九)功能主治

　　功能主治应依据临床研究的结果而制定，应用传统工艺配制的中药制剂应依据临床应用实际制定，并有符合要求的相关临床资料或文献资料作为证据支持。功能主治的描述应使用规范的医学术语，不得使用生僻或有歧义的术语，表述原则上应符合中医的传统表述习惯，一般应有相应的中医证候或中医病机的表述或限定。

　　(十)用法与用量

　　用法与用量的表述应规范、详细、易懂、便于患者服用，建议根据本医疗机构内该制剂处方临床使用经验、处方方解、古代经典文献、药效及安全性研究结果等总结，先写用法，后写用量，如丸剂“口服。一次2g，一日3次;或遵医嘱”。若不同功能主治、不同年龄阶段、不同病情的用法用量不完全一致的，应详细列出。毒剧药应注明极量。

　　(十一)注意事项

　　注意事项应按照临床应用结果和处方成分性能，列出使用该制剂时必须注意的问题，包括对制剂及所含成份过敏者，特殊人群(孕妇、儿童、哺乳期妇女)的使用禁忌、饮食禁忌等。

　　(十二)规格

　　制剂规格表述应符合国家药监局《中成药规格表述技术指导原则》的相关要求。如多种规格应由小到大的顺序全部列出，并且与说明书中表达的方式一致。

　　(十三)贮藏

　　贮藏表述内容应根据稳定性影响因素和制剂稳定性的考察条件及结果确定。所用术语应符合现行版《中国药典》凡例的规定。

四、稳定性研究基本内容

　　稳定性研究的目的是考察制剂在温度、湿度、光照的影响下随时间变化的规律，为制剂的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过稳定性试验建立制剂的有效期。稳定性试验包括影响因素试验、加速试验、长期试验，部分多剂量包装制剂还应结合临床使用及开瓶使用期限情况考察使用过程中的稳定性。稳定性试验内容应包括样品的批次和规模、包装、试验方式及条件、考察项目及考察时间点、结果评价等内容。

　　(一)样品的批次和规模

　　影响因素试验可采用一批小试规模样品进行，加速试验和长期试验应采用配制规模至少3批样品，其处方与工艺应与实际配制规模一致。一般情况下，中药制剂配制规模应结合临床实际需求进行合理拟定，但至少应能完成稳定性试验数量，且符合设备运转及验证的基本要求。

　　(二)包装

　　加速试验和长期试验用样品的包装应与制剂申报注册/备案的包装一致，并符合国家有关规定。影响因素试验包装依试验目的和产品特性确定。

　　(三)试验方式及条件

　　影响因素试验方式及条件：目的是了解影响药物稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺的筛选、直接接触制剂的包装材料和容器的选择、贮藏条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据，还可为分析方法的选择提供依据。一般包括高温、高湿、强光照射试验，必要时基于药物性质、剂型特点、临床用途等，还要进行冻融试验、配伍试验，进行低湿试验，还要考察pH值、氧、低温等试验对药物质量的影响。对于需要溶解或者稀释后使用的制剂，还应考察临床使用条件下的稳定性。

　　加速试验方式及条件：目的是通过加速制剂的化学或物理变化，探讨中药制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装、运输、贮存提供必要的数据。加速试验一般在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置。如在25℃±2℃、相对湿度60%±5%条件下进行长期试验，当加速试验中任何时间点的质量发生了显著变化，则应在中间条件30℃±2℃、相对湿度65%±5%条件下同法试验。拟冷藏贮藏(5℃±3℃)中药制剂的加速试验，可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±5%的条件下进行;拟冷冻贮藏的制剂，应对一批样品在5℃±3℃或25℃±2℃条件下放置适当的时间进行试验，以了解短期偏离标签贮藏条件(如运输或搬运时)对制剂的影响;软膏剂、乳膏剂、糊剂、栓剂、凝胶剂等制剂剂型宜直接采用温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件下进行试验。

　　长期试验方式及条件：通过在接近制剂的实际贮存条件下进行考察，目的是为制订制剂的有效期提供依据。若供试品拟定的贮藏条件为室温或30℃以下保存，长期试验条件只能在30℃±2℃ 相对湿度65%±5%的条件下放置;对温度特别敏感的制剂，长期试验可在温度5℃±3℃的条件下放置;拟冷冻贮藏的制剂，长期试验可在温度-20℃±5℃的条件下放置;对配制或稀释后使用的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。

　　(四)考察项目及时间点

　　稳定性试验应根据所含成份和/或制剂特性、质量要求设计，应选择在制剂保存期间易于变化，可能会影响到制剂的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地评价制剂的稳定性，并制定合理的试验方案。一般以质量标准及现行版《中国药典》制剂通则中与稳定性相关的指标为考察项目，必要时，应超出质量标准的范围选择稳定性考察指标。重点考察项目可参照现行版《中国药典》规定，在每个时间点进行考察，部分考察项目(如微生物限度等)可选择部分时间点进行考察。首末两次考察点必须对所有项目进行全检并将结果列于稳定性试验报告中。

　　稳定性研究中需要设置多个时间点。考察时间点的设置应基于对制剂理化性质的认识、稳定性变化趋势而设置。如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设置要考虑制剂的稳定特性和剂型特点。对某些环境因素敏感的制剂，应适当增加考察时间点。一般情况下，加速试验可选择0个月、1个月、2个月、3个月、6个月作为考察时间点;长期试验可选择0个月、3个月、6个月、9个月、12月作为考察时间点。

　　(五)结果评价

　　稳定性试验结束，应对试验结果进行评价，通过获得的稳定性的信息进行系统分析，以确定制剂的贮藏条件、直接接触制剂的包装材料和容器、有效期等。

　　贮藏条件的确定：应综合加速试验和长期试验的结果，同时结合制剂在使用过程中可能遇到的情况进行综合分析。贮藏条件应当按照现行版《中国药典》及国家相关要求，在说明书/标签中准确规范表述;也可采用试验所确定的具体条件，如以“不超过30℃保存”“不超过25℃保存”等方式表述。

　　直接接触制剂的包装材料和容器的确定：一般先根据影响因素试验结果，初步确定直接接触制剂的包装材料和容器，并结合稳定性研究结果，进一步验证采用的包装材料和容器的合理性。

　　有效期的确定：应综合加速试验和长期试验结果，进行适当的统计分析，最终一般以长期试验的结果来确定。

五、主要参考文献

　　1.国家药品监督管理局.《中药新药质量标准研究技术指导原则(试行)》，2020年.

　　2.国家药典委员.《中国药典》，2025年.

　　3.国家药品监督管理局.《中药制剂稳定性研究技术指导原则(试行)》，2024年.

　　4.国家药品监督管理局.《中药制剂特征图谱研究技术指导原则(试行版)》，2024年.