整形美容用重组胶原蛋白产品注册审查指导原则（征求意见稿）（2026年最新版）发布！

　　各有关单位：

　　根据医疗器械注册审查指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织编制了《整形美容用重组胶原蛋白产品注册审查指导原则(征求意见稿)》，经调研、讨论，现已形成征求意见稿(附件1)，即日起在网上公开征求意见。如有意见和建议，请填写意见反馈表(附件2)，并于2026年11月15日前反馈至我中心。

　　联系人：王滋涵、景浩、申子涵

　　电话：010-86452661;021-68622633;0755-83087081

　　电子邮箱：wangzh2@cmde.org.cn;jinghao@ydcmdei.org.cn;shenzh@mdei.org.cn

　　附件：1. 整形美容用重组胶原蛋白产品注册审查指导原则(征求意见稿)(下载)

　　2.意见反馈表(下载)

　　国家药品监督管理局

　　医疗器械技术审评中心

　　2026年10月19日

整形美容用重组胶原蛋白产品注册审查指导原则（征求意见稿）

　　本指导原则旨在指导注册申请人(以下简称申请人)对整形美容用重组胶原蛋白产品注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。

　　本指导原则系对整形美容用重组胶原蛋白产品注册申报资料的一般要求。申请人应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述其理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

　　本指导原则是供申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

　　本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

　　本指导原则适用于整形美容用重组胶原蛋白产品，以重组胶原蛋白或交联重组胶原蛋白作为单一有效成分。

　　目前批准的适用范围包括面部真皮组织填充以纠正额部动力性皱纹(包括眉间纹、额头纹和鱼尾纹)、矫正中面部容量缺失和/或中面部轮廓缺陷、颈部皮内真皮层注射填充以纠正颈部中重度皱纹等。具体产品的适用范围根据产品设计、性能特点、临床证据等进行确定。

　　本指导原则不适用于产品配方中除重组胶原蛋白材料外还含有其他有效成分(如透明质酸钠)的产品。含多种有效成分的产品，以及其他采用新材料、新设计、新工艺的重组胶原蛋白产品可以根据产品特性参考本指导原则适用部分。

二、注册审查要点

　　注册申报资料应符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中对注册申报资料的要求，同时宜符合以下要求：

（一）监管信息

1.

　　申请人应依据《重组胶原蛋白类医疗产品分类界定原则》等文件判定产品管理属性和类别，必要时按照程序进行界定。

　　根据《医疗器械分类目录》，此类产品若用于注射到真皮层和/或皮下组织，以填充增加组织容积。产品管理类别为第三类医疗器械，分类编码为13-09-02。

2.

　　产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》规定，并参考《无源植入器械通用名称命名指导原则》、《重组胶原蛋白生物材料命名指导原则》等相关文件予以规范。在基于产品实际情况的基础上，可参考已上市同类产品的名称，如重组Ⅰ型α1亚型胶原蛋白冻干纤维、重组Ⅲ型人源化胶原蛋白植入剂、交联重组胶原蛋白植入剂、重组类胶原蛋白冻干纤维等。

　　进口产品的英文/原文名称应与境外申请人注册地或者生产场所所在国家(地区)取得的医疗器械主管部门允许该产品上市销售的上市证明性文件一致。

3.结构及组成

　　产品的结构及组成信息宜包含：产品溶液/固体/凝胶的全部成分;全部组成部件如预灌封注射器、西林瓶、不锈钢注射针;灭菌方式;注明“一次性使用”;货架有效期等。针对重组胶原蛋白成分，应明确氨基酸序列。

　　举例：该产品由预灌封注射器、注射针和封装在注射器中的凝胶组成。凝胶由交联重组胶原蛋白、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、氯化钠、注射用水组成，其中交联重组胶原蛋白的标示浓度为20mg/mL。交联前的重组胶原蛋白全长1068个氨基酸，与人III型胶原蛋白序列中的154-1221位氨基酸序列一致。30G注射针的材质为304不锈钢，数量为1支。封装了凝胶的注射器经伽马射线辐照灭菌，注射针经电子束辐照灭菌。该产品一次性使用，货架有效期两年。

4.注册单元划分

　　申报产品注册单元划分原则上应符合《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求，着重考虑产品的技术原理、结构组成、性能指标及适用范围等因素。

　　可考虑划分为不同注册单元的情况举例：

　　(1)不同的化学成分;

　　(2)不同的重组胶原蛋白型别;

　　(3)不同的重组胶原蛋白氨基酸序列;

　　(4)不同的注射材料剂型，如溶液、冻干粉、凝胶等;

　　(5)不同的浓度;

　　(6)不同的交联方式、交联程度;

　　(7)不同的适用范围。

　　可考虑划分为同一注册单元的情况举例：

　　(1)不同装量;

　　(2)搭配不同的注射针类型及数量。

5.型号

　　提供产品各型号、规格的划分依据，明确各型号、规格间的异同点(同一型号、规格的产品需具有材料、性质、结构上的同一性)。明确产品型号、规格信息中字母、数字、符号等内容的含义。进口产品的型号、规格应与境外上市证明性文件保持一致。

6.适用范围

　　产品的适用范围信息包括注射填充的具体解剖部位、注射层次、功能及预期用途等。对于适用范围描述中未明确注射填充部位的产品，纠正的部位即为注射填充部位。产品的适用范围描述还宜明确“适用于满足该产品说明书中所列条件下”。

　　应明确申报产品的目标患者人群的信息(如成人)。还应明确针对某些疾病、情况或特定的人群(如儿童、老年人、孕妇及哺乳期妇女、肝肾功能不全者)，认为不推荐使用该产品，应当明确说明。

　　举例：该产品适用于满足产品说明书中所列条件下，用于颈部皮内真皮层注射填充，以纠正颈部中重度横纹。

（二）综述资料

　　1.详述产品立题依据，描述产品研发的目的、研发的基础和必要性，基于所申报产品的自身特点，论述临床使用的必需性。应基于临床需求的未满足程度、现有治疗手段的局限性，论述产品设计的科学性与必要性。概述为验证立题假设而开展的物理填充、生物活性评价等作用机制研究，并说明研究结果如何支持产品的安全有效性结论，论述产品基于立题依据开展的相关研究。

。

2.详述产品工作原理、作用机理，预期与人体接触部位(解剖部位)、接触方式、作用时间、配合使用的器械信息应详细阐述产品实现预期用途的机制，例如在物理填充方面，阐述产品的流变学特性、自组装/交联方式、在植入部位的容积维持与力学支撑原理;在生物活性方面，阐述产品与宿主细胞的相互作用方式(如整合素识别、信号通路激活)、对细胞外基质合成与重塑的调控作用，诱导组织再生作用等。若产品兼具物理填充与生物活性双重作用，应分别阐述不同机制及其贡献。相关机制应明确且有充分的科学依据及研究资料进行支持，通过台架试验、体外细胞学试验、动物试验、临床证据等证明其合理性、安全性和临床获益。

　　3.明确申报产品此次注册申报的具体使用方式，包括：

　　(1)申报单个疗程或多个疗程使用;

　　(2)各疗程的间隔时间(如适用);

　　(3)每个疗程的注射次数、各次注射的最短间隔时间(如适用);

　　(4)每次注射的剂量，包括单次单处最大用量、单次个体最大用量，如后续注射或补充注射的剂量不同，应分别明确;

　　(5)配合使用的医疗器械信息，如注射针规格等;

　　(6)其他关于产品具体使用方式的信息。

　　4.详述产品各部件所用原材料(包括全部生产加工中使用的所有成分，如添加剂、加工助剂等)的中文化学名称、化学结构式/分子式、材料商品名(若有)、材料代号(若有)、在产品中发挥的功能和作用。若原材料外购，需明确原材料供应商并提供质量标准及质控报告。若原材料自行合成，需阐述材料生产过程中的质量控制标准并提供检测报告。若注射针、预灌封注射器、西林瓶等组件为已上市的医疗器械或药包材产品，请提供相关证明文件。

　　5.详述产品性能、结构与组成;明确预期与人体接触的产品组成部分和材料;明确列出成品中所有成分及含量、交联剂的化学名称(如适用)。明确注射针的规格、数量、组成材料(牌号)，并给出针头局部细节图示(如适用)。提供产品结构(包括注射器等推注工具)图示。明确产品的货架有效期。

　　6.详述重组胶原蛋白的型别、基因序列、氨基酸序列(明确氨基酸序列特点，如部分序列重复串联、连接氨基酸等短肽段、非人氨基酸序列等)。说明氨基酸序列设计依据、与人胶原蛋白的氨基酸序列同源性/相似性。说明非人氨基酸序列如标签氨基酸、连接氨基酸等的具体信息及设计依据。说明重组胶原蛋白的高级结构特征，如是否具有三螺旋结构等。

　　7.明确重组胶原蛋白的表达载体(质粒、病毒载体)和宿主细胞(细菌、酵母或其他真核细胞)。明确重组胶原蛋白的生产工艺，如菌种制备、发酵表达、酶切、纯化、冻干等，提供工艺确定依据，生产工艺应稳定可靠。

　　8.提供产品配方及确定依据，说明与预期注射填充部位的适应性。对于以溶液/凝胶状态提供的产品，明确成品配方信息。对于以固体状态提供的产品，提供复溶溶剂要求，明确复溶后重组胶原蛋白的含量及浓度。

　　对于发生交联的产品，明确交联剂的选择依据、浓度，详述交联原理，提供化学反应方程式，定量描述产品的交联程度，明确交联后产品的特征等信息。

　　9.包装说明

　　明确各级包装的交付状态(无菌/非无菌)及灭菌方式。明确产品各级包装的组成材料。提供各级包装的示意图或照片。提供无菌初包装的信息，包括初包装的原材料、包装形式等。

　　10.研发历程、与同类和/或前代产品的参考和比较

　　阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，详细描述其异同点以及对产品风险/获益的影响，并说明选择其作为研发参考的原因。申请人应综述该类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。列表比较说明本次申报产品与已上市同类及前代产品(如有)的相同点和不同点，比较的项目应包括产品名称、原材料、结构、性能指标、适用范围、生产工艺、灭菌方式、有效期、已上市国家等(建议以列表方式列出)，以及相对于市场上同类常规产品在技术、设计和应用方面的比较与相关资料。

　　如与同类和/或前代产品存在差异，宜结合差异及《医疗器械安全和性能基本原则清单》要求，分析差异是否需要进行额外的、特殊的安全有效性评价。

　　11.申报产品境外上市历史

　　如适用，提交申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况(如历年销售量)等;说明申报产品与其他国家和地区上市时的异同;提供不良事件和召回的发生情况及比例，申请人采取的处理和解决方案，分析事件发生的原因，以及对产品安全性、有效性评价的影响等。

　　12.应说明与产品临床使用方法相适应的配合使用器械的信息、相关要求及注意事项，并将相关内容列入产品说明书。申报产品用于手动注射时，配合使用器械包括一次性使用注射器、一次性使用注射针等。申报产品与注射设备(如电子注射器等)配合使用时，配合使用器械包括注射针、电子注射器控制助推装置等。

（三）非临床资料

1.产品风险管理资料

　　根据GB/T 42062《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》等标准，对申报产品的原材料、生产加工过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期的各个环节进行风险分析，详述所采取的风险控制措施。

2.医疗器械安全和性能基本原则清单

　　应按照《医疗器械注册申报资料要求及说明》的要求提交《医疗器械安全和性能基本原则清单》，说明产品符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于《医疗器械安全和性能基本原则清单》中不适用的各项要求，应当说明理由。

3.产品性能研究

　　3.1说明产品技术要求中性能指标及检验方法的确定依据，研究项目的设计输入来源及临床意义，提供采用的原因及理论基础。依据产品性能研究结果、相关国家标准/行业标准，结合临床需求制定性能指标接受标准。对于自建方法，宜提供相应的依据和/或方法学验证资料。

　　3.2性能研究资料至少包括以下内容：

　　3.2.1性能研究汇总列表，包括研究项目、接受标准、试验方法简述、参考技术文件、测试型号规格、测试样品批号、样品数量等。

　　3.2.2各研究项目的接受标准及确定依据。

　　3.2.3各研究项目的具体试验方法。

　　3.2.4典型型号规格及选择依据，不同研究项目选择的典型型号规格不同时，宜分别明确。

　　3.2.5研究项目所用样品数量及确定依据，每个研究项目宜分别明确样品数量。若相关标准有具体的数量要求，执行相关规定。

　　3.2.6研究结果及分析、研究结论。如为定量指标，宜采用数值表示结果，提供测试值总结。如因设备灵敏度/检测限等限制无法得出测试值，应明确方法检测限。

　　3.3对于整形美容用重组胶原蛋白产品，需以研究资料形式提供的性能研究项目包括但不限于附件1表1中所列项目。注册申请人需根据具体产品特性，考虑增加其他适用的性能研究项目。对于附件表格列举的项目中，如有不适用项，亦需说明具体理由。宜提供成品的性能研究资料，若部分项目通过现有技术不能在成品上研究，需提供合理性分析，提供使用中间品或原材料开展的研究资料。选择典型型号规格开展性能研究。研究项目所用样本数量宜适当，说明样本数量的确定依据。适用时对验证结果进行统计学分析。

　　3.4对部分性能研究项目的说明

　　3.4.1重组胶原蛋白材料质量控制

　　重组胶原蛋白材料参考YY/T 1849-2022《重组胶原蛋白》、YY/T 1888-2023 《重组人源化胶原蛋白》等标准、《重组人源化胶原蛋白原材料评价指导原则》等文件开展相关研究，提供材料理化性能、鉴别、杂质污染物和添加剂、结构表征、稳定性等研究资料。申请人宜确保原材料的质量可控性。

　　3.4.2重组胶原蛋白材料选择依据及配方设计相关研究

　　提供申报产品重组胶原蛋白材料选择依据及成品配方设计依据并提供相关研究资料，包括但不限于全部材料的含量及作用、各材料成分与产品性能特性的关联性、与预期注射填充部位适应性等。

　　对于重组胶原蛋白材料的选择依据，可从以下角度提供研究资料：重组胶原蛋白型别、重组胶原蛋白的基因编码序列和氨基酸序列、与人胶原蛋白的基因编码序列和氨基酸序列的同源性、材料状态(如溶液、冻干粉、凝胶、纤维、其他)、产品预期适用范围与材料特性的关联性、材料安全性(如材料免疫激活/抑制等风险)、材料临床应用史等。对于包含非人胶原蛋白氨基酸序列的材料(如连接氨基酸、标签氨基酸、替换氨基酸等)，应提供设计依据及相关验证资料，明确添加原因及目的，分析验证去除的可行性，提交在同类材料中的使用情况等，分析相关风险的可接受性。提供申报产品整个氨基酸序列与人胶原蛋白数据库进行对比确定的过程及结果。重组胶原蛋白中引入的标签氨基酸等非人胶原蛋白氨基酸序列，应根据产品用途和风险评价结果，确定是否需要在最终产品中去除，并建立相应的质量控制标准。

　　3.4.3异质性分析

　　鉴于各厂家表达体系、重组工艺、所选核酸序列的长度、重复片段的组合与拼接方式不尽相同，重组胶原蛋白的异质性是该类产品性能评价重要项目。可参照YY/T 1954-2025《重组胶原蛋白肽图指纹图谱分析》，利用肽图指纹图谱进行异质性分析，例如N端甲硫氨酸、信号肽或前导序列和其他可能的N端、C端修饰，以及各种其他翻译后修饰(如脱酰胺化、氧化、异构化、碎片化、二硫键错配、N-连接和O-连接的寡糖、糖基化、聚集等)等。

　　3.4.4交联相关研究

　　对于经过交联工艺处理的产品，应详述交联原理并提供化学反应方程式，阐明反应机理、条件影响及副反应控制要求。提供交联剂及其添加量的选择依据，定量描述产品的交联程度，明确交联后产品的特征。提供交联反应特异性、效率及安全性等研究资料。提供产品交联程度的研究资料及质控资料。交联程度应采用适宜的检测方法，对交联程度进行量化评价，提供产品溶胀度、游离氨基含量等指标。提供交联前后的重组胶原蛋白性能对比研究资料，如热稳定性、机械性能、降解特性等。提供对交联程度均一性的研究资料。还应提供交联剂的去除、残留量控制等研究资料。

　　3.4.5体外细胞相互作用研究

　　产品和细胞的相互作用与其生物学功能及安全性密切相关。重组胶原蛋白的主要生物学功能包括为细胞提供良好的微环境等，细胞异常增殖分化提示安全性风险，需对其进行验证并提供研究资料。可通过细胞-胶原蛋白相互作用来评价，如细胞增殖、细胞分化、细胞黏附性、细胞的迁移或移行。

　　鉴于重组胶原蛋白和细胞表面受体的相互作用对安全性有效性评价带来影响，需详述重组胶原蛋白与细胞的作用机理，并提供支持性研究资料。若产品具有的生物学功能与整合素介导的细胞-胶原相互作用相关，需开展相关研究。可采用结构生物学相关手段开展预测分析，如使用结构预测工具辅助分析结合模式(包括胶原蛋白分子构象状态、潜在结合位点等)，预测结果可通过位点突变等研究进行进一步验证。可采用抗体阻断试验，明确何种受体参与了与胶原的作用，如人体整合素亚基或盘状结构域受体(DDRs)。对于声称具有胶原再生功效的产品，应提供重组胶原蛋白促进细胞外基质合成、细胞增殖与迁移等相关研究资料。对于免疫相关功效或安全性评价，应提供免疫原性/免疫毒性研究资料，包括但不限于抗体检测、淋巴细胞增殖试验等，并分析重组胶原蛋白序列设计、表达体系、蛋白结构、聚集体、糖基化、杂质及配方成分等因素对免疫原性/免疫毒性的潜在影响。

　　3.4.6产品降解代谢研究

　　应提供产品及其降解产物的降解代谢研究资料，并分析产品降解行为与功效维持时间的关系。研究资料中详述产品及其各级降解产物降解代谢情况，应给出全部材料成分的降解代谢机制，提供支持性资料。

　　提供产品体外降解研究资料，验证产品降解性能的质量可控性。提供体外降解研究的条件及其确定依据，如温度、降解时间、降解液成分、降解酶的种类及含量等。选择适宜的方法进行降解产物研究。对降解产物开展定性定量研究。

　　提供产品体内降解及代谢情况研究资料。产品体内降解及代谢研究的观察时间至少应覆盖产品植入后性能或功能维持的时间，以及产品及其各级降解产物完全降解代谢的时间。动物体内降解代谢研究应关注产品降解代谢机制、降解周期、各级降解产物在体内的代谢情况。动物体内降解试验中，产品注射的具体组织解剖层次、注射频率、注射剂量宜与拟申报临床应用的情形相符。考虑多种标记方法(如同位素标记、荧光物质标记等)研究申报产品的体内降解代谢情况。提供降解代谢研究的方法学验证资料。基于体内研究中已获得的降解研究数据及临床研究资料，对产品在人体内的预期降解周期进行合理的分析论证。

　　若提供已发表文献作为支持性资料，应分析相关文献对于申报产品的代表性(包括植入部位及解剖层次)，必要时对申报产品开展相关研究。对产品各级降解代谢产物的安全性分析宜结合对相关成分的转归情况、体内研究的组织学分析、临床随访等证据。

　　产品及其各级降解产物在体内的降解代谢研究对于支持产品申报用于多个疗程使用是必要的。例如验证两个疗程之间的间隔时间内产品各组成成分、各级降解产物在体内完全吸收代谢周期等。

　　3.4.7高级结构

　　提供产品的高级结构，如三螺旋结构相关研究资料。对于交联的产品，提供交联前重组胶原蛋白高级结构的研究资料。

　　通过多种方式对重组胶原蛋白高级结构开展研究，如圆二色(CD)光谱、微量差示扫描量热法(DSC)、红外光谱、拉曼光谱、X射线衍射(XRD)、冷冻电镜观察、原子力显微镜观察、电泳方法、蛋白酶敏感性分析等。可以考虑利用蛋白结构数据库对申报产品重组胶原蛋白高级结构进行预测。

　　3.4.8复溶相关研究

　　对于以冻干粉等固体形式供应的产品，需对复溶使用全过程提供系统的研究资料，包括以下方面：复溶溶剂组成配方、复溶溶剂的选择与确定依据、复溶操作方法、复溶后产品的稳定性研究、复溶后使用的特殊要求等。复溶溶剂应限于无菌用水、生理盐水等，不得含有药品等添加成分。复溶操作等内容应在产品说明书中明确限定。

　　3.4.9提供产品使用剂量/频率的研究资料

　　基于申请人此次注册申报的产品具体使用方式，从安全性和有效性两方面提供产品使用剂量/频率的研究资料，包括用于单个疗程或多个疗程使用;各疗程的间隔时间(如适用);每个疗程的注射次数、各次注射的最短间隔时间(如适用);每次注射的剂量，包括首次注射/后续注射或补充注射的单次单处最大用量、单次个体最大用量等，提供确定依据及相关支持资料。若产品适用范围中同时包含多个部位，需考虑累计使用的风险，提供确定依据及相关支持资料。

　　3.4.10配合使用研究

　　应说明与产品临床使用方法相适应的配合使用器械的信息、相关要求及注意事项，并提供相关研究资料。研究资料内容应与产品临床实际使用情况一致，产品说明书应客观描述配合使用器械情况。研究资料中应明确配合使用器械的详细信息：对于一次性使用注射针，明确外观、外径、长度、壁厚、第一斜面角度等;对于电子注射器控制助推装置，明确全部及单点注射剂量、负压强度及保持时间、适配的注射器容量等。

4.产品技术要求

　　产品技术要求需按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》要求进行编制。产品技术要求中的性能指标需为可进行客观判定的成品的功能性、安全性指标。

　　4.1产品型号规格及其划分说明

　　明确产品型号规格，阐明各型号规格间的区别及划分说明，在全部注册申报资料中保持一致。

　　4.2性能指标

　　产品性能指标可参考附件1的表1制定，对于可进行客观判定的成品的功能性、安全性指标，应将其列入产品技术要求。注册申请人需依据具体产品的特性确定各性能指标是否适用，若不适用需详细说明理由并提供支持性资料。如产品有特定设计，注册申请人还应根据产品设计特征设定相应的性能指标，适用时将其列入产品技术要求。注册申请人需开发相关的检测方法保证产品技术要求中的项目采用成品进行测试，若通过现有技术不能在成品上检测该项目，则提供使用中间品或原材料开展该项目的研究资料，同时需要论证产品技术要求中其他替代项目支持了相关的功能性或安全性。

　　对于以医疗器械作用为主的药械组合产品，除符合医疗器械的有关规定外，还需在产品技术要求中制订药物定量的技术指标及检验方法，并在研究资料中明确上述技术指标及检验方法的确定依据。

　　产品技术要求中需制定注射针等部件的性能项目。

　　产品技术要求中无需制定灌封填充剂前空注射器的性能项目，应针对装有注射填充剂的成品注射器部件制定适用的性能项目。

　　4.3检验方法

　　产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法宜优先采用国家标准/行业标准中的方法。对于相关国家标准/行业标准中不适用的条款，需说明不适用的原因。所有引用的标准注明其编号、年代号或版本号。自建检验方法可以产品技术要求附录形式提供。

　　4.4附录

　　注册申请人需以资料性附录形式提供产品的图示、结构示意图、产品各部件及初包装材料、灭菌方式等基本信息。

　　列表明确所有组分信息，产品材料成分的公认的材料化学名称、化学结构式/分子式、材料商品名(若有)、材料代号(若有)、含量及比例、作用等信息。列明重组胶原蛋白的氨基酸序列及基因序列，列明生产发酵过程中主要添加的材料列表。

　　4.5产品检验报告

　　提供检验样品型号、规格的选择依据。所检验型号、规格需为能够代表本注册单元内所有型号、规格的典型产品。送检样品应为成品，包装完整、标签齐全。若一个型号规格不能覆盖，除选择典型型号规格进行全性能检验外，还应选择其它型号规格产品对不具有代表性的部分性能进行补充性检验。

5.生物学特性研究

　　生物学评价资料中描述产品所用材料及与人体接触性质，设计和生产过程中可能引入的污染物和残留物，设计和生产过程中可能产生的析出物(包括沥滤物和/或蒸发物)、降解产物、加工残留物，与医疗器械直接接触的包装材料等相关信息。描述申报产品的物理和/或化学信息并考虑材料表征(如适用)，如器械的物理作用可能产生生物学风险，应当进行评价。提供生物学评价的策略、依据和方法。在风险管理过程进行生物学风险评定，识别材料/添加剂/加工助剂和其他潜在可沥滤物中的危害、接触剂量等因素，绘制基于风险管理的生物学评价流程图。详述已有数据和结果的评价情况。提供选择或豁免生物学试验的理由和论证。如果GB/T 16886系列标准进行了更新，需参照现行的标准版本考虑对生物学评价的影响。

　　参照GB/T 16886医疗器械生物学评价系列标准，整形美容用重组胶原蛋白产品属于与组织持久接触的植入性医疗器械。需考虑的生物相容性风险评价终点包括但不限于：细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、亚急性全身毒性、亚慢性全身毒性、慢性毒性、植入反应、遗传毒性、致癌性、生殖毒性等。

　　对于首次应用于整形美容的重组胶原蛋白材料，提交相关毒理学分析、在相关医疗器械领域的临床应用情况等评价资料。

　　涉及的各项生物学试验宜采用未稀释的临床应用状态的原液进行。若采用原液进行试验不具有可操作性，则进行适当稀释/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀释/浸提比例的依据。

　　在开展生物学试验时，考虑结合产品临床应用的使用方法进行设计，关注注射剂量及频率等方面。在评价全身毒性反应时，注射剂量需考虑放大倍数。在评价局部植入反应及降解性能时，注射剂量宜考虑与临床注射剂量的相关性。对于申报多次注射的产品，开展亚慢性全身毒性及慢性全身毒性等试验时，应提供评价周期的起始时间确认依据。应根据产品的临床使用方式、注射间隔及毒代动力学特性综合确定，并评估不同起始时间计算方法对结果的影响。无论采用哪种起始时间，均需在试验设计中明确说明选择依据，并评估其对结果解释的潜在影响。若试验结果提示潜在的生物学风险，应酌情延长观察时间。

　　若器械组成成分在国内外已上市的同样人体接触性质及时间的医疗器械中有临床安全应用史，对于慢性毒性、致癌性，可综合申报产品组成材料(包括可能残留的加工助剂)的境内外上市后临床应用情况进行评价。

　　按照GB/T 16886.1-2022 《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》，致癌性可通过风险评定来说明，包括杂质、可浸提物或可沥滤物化学物的化学识别、患者接触这些化学物质情况、可获得的证据权重(WoE)和作用方式(MOA)信息等。致癌性信息宜与暴露或接触的途径和时间相适应，并可以从文献中获得。可以结合产品特性和临床应用情况，综合以下证据进行综合评价，如遗传毒性试验、长期全身毒性试验、植入试验、体外细胞转化试验、材料和细胞相互作用研究(增殖分化)、免疫毒理学试验、降解代谢研究、非天然同源三聚体形成相关研究、同类产品/材料上市后的临床使用情况等。同时需要考虑重组胶原蛋白的氨基酸序列设计、质量控制、材料表征等情况进行分析。

　　若已对重组胶原蛋白原材料进行过充分的生物相容性研究，可提供原材料与成品在生物学风险影响因素方面的差异分析(如加工工艺、无菌控制方法等方面)，并提供胶原蛋白原材料的生物学试验资料，评估豁免生物学试验的可行性。

　　注射针属于与组织短期接触的外部接入医疗器械，需考虑的生物相容性风险评价终点包括但不限于：细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性。对于外购有医疗器械注册证的部件(如注射针)，如果不改变其与人体的接触类型及原有灭菌包装，可不再重新开展生物学试验。

6.生物源材料的安全性研究

　　6.1对于重组胶原蛋白材料，为降低免疫毒性风险，在产品设计及生产工艺中一般需采取相应风险控制措施，包括宿主细胞选择，蛋白提取、蛋白纯化等过程。明确所用菌株的类型、来源和其他相关信息，提供菌株相关的安全性资料。明确申报产品生产过程中是否涉及使用动物来源培养基成分的原材料。提供涉及产品免疫原性/免疫毒性的风险分析及控制工艺的描述和验证性资料。发酵过程中使用动物源性材料的产品，需按照《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》提交相关资料。

6.2

免疫毒理学评价

　　分析材料的氨基酸序列设计相关的免疫毒性风险，例如对于包含非人胶原蛋白氨基酸序列的材料(如连接氨基酸、标签氨基酸、替换氨基酸等)。

　　通过免疫毒理学评价，对炎症反应、免疫抑制、免疫刺激、超敏反应以及自身免疫进行评价，评估免疫系统改变导致的潜在风险。当产品的免疫毒性风险与已上市产品无可比性，且无充分的文献、数据评价其免疫毒性时，需进行免疫毒理学试验研究。免疫毒理学试验是用于评估外源性化学物质或物理因素对生物学免疫系统产生不良影响的试验方法。参考标准为GB/T 16886.20-2015 《医疗器械生物学评价 第20部分:医疗器械免疫毒理学试验原则和方法》。提供动物模型、对照组选择、注射部位、注射层次、注射剂量和周期、观察时间、观察指标等要求及其确定依据。试验方案与临床实际使用方法应具有相关性。应选择针对产品的特异性指标进行研究，如抗原、抗体含量。观察单次及多次注射前后的免疫毒性试验检测指标，关注多次注射前后、多次注射期间相关指标的变化趋势。针对试验中出现的异常结果(如与阴性对照、阳性对照和市售产品等对比出现统计学差异)，需提供详细的分析论证和支持性资料，评估结果的可接受性。

　　开展申报产品及其各级降解产物对人源细胞的影响研究，包括正常组织细胞和外周血淋巴细胞(PBMCs)等免疫细胞的刺激作用。

　　由于种属特异性，重组胶原蛋白在非人宿主中可能诱导免疫应答，其生物学效应也可能因此发生改变，在特定条件下还可能形成免疫复合物而导致毒性反应。因此，宜结合材料设计特性、临床前数据及临床数据(如特异性抗体、免疫相关不良事件等)综合评价产品的免疫毒性风险。

7.灭菌工艺研究

　　产品需经最终灭菌或无菌加工，并明确灭菌或无菌加工工艺(方法和参数)。对于最终灭菌产品，明确无菌保证水平(SAL)，SAL需达到10-6，提供灭菌确认报告。如灭菌使用的方法容易出现残留，需明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。

　　对于无法实现最终灭菌的产品，需阐述理由，并结合产品特点、工艺提供产品对灭菌耐受性的研究资料。评价平均分子量、分子量分布、交联程度等与材料稳定性相关的性能项目。若采用过滤除菌，明确除菌过滤参数，如过滤器材质及孔径、待过滤介质的微生物污染水平、过滤温度范围、最长过滤时间、过滤流速、灭菌条件、进出口压差范围、过滤流速等。提交过滤介质的除菌能力、过滤器完整性、过滤器与待过滤介质相互作用、过滤系统灭菌确认等研究资料。若采用无菌灌装等生产工序，提供无菌灌装验证等研究资料。

　　若所采购注射器、注射针为环氧乙烷灭菌，申请人需提供能证明注射器、注射针的环氧乙烷、2-氯乙烷等残留风险已得到控制的支持资料，如外购部件的医疗器械注册证书或药品包装材料登记备案证明、供应商检测报告或入厂检测报告等。

　　外购有医疗器械注册证的部件(如注射针)，在不改变原灭菌包装的情况下无需再提交灭菌验证资料。

8.动物试验研究

　　参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》确定是否需要进行动物试验。对于经决策需开展动物试验的，参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》设计并开展动物试验。提供规范的动物试验研究资料，需包括动物试验研究的目的、方案、结果及记录等。

　　试验设计时需合理选择动物种属、基本要素(性别、年龄、体重等)、动物模型、动物数量等，提供动物试验方案相关内容的选择依据。提供动物模型和评价指标的人体相关性分析，并提供支持性资料。分析动物模型造模方法的合理性，论证是否能代表申报产品的临床适用场景。结合动物试验目的合理设置观察指标和观察周期，观察时间点应结合材料降解情况、机体组织反应等综合确定。注射方法应根据临床用量用法确定，提供注射部位、注射层次、注射频次及间隔周期、注射剂量等详细说明。试验动物应具有相当的样本量，并提交样本量的选择依据。说明试验样品型号、规格、对照组、选择依据。

　　在产品安全性方面，可以结合已开展生物学试验的情况判定重新开展动物试验的必要性。注意进行注射部位的组织病理学观察，注意评价试验动物主要脏器的机能和病理学改变等，关注注射后局部组织及全身不良反应。应评估产品误注射入血管后血栓形成风险、明确造成血栓后的处理方式，并考虑在动物研究中予以验证。

　　在产品可行性及有效性方面，应结合产品申报的适用范围、作用机理、预设浓度等进行研究，例如促进细胞增殖黏附、促进胶原蛋白等细胞外基质分泌、参与皮肤胶原蛋白纤维结构的重建、局部组织胶原蛋白含量变化、细胞募集及其他生物分子的含量变化等，应设置合理对照组进行对比研究。

9

　　注册申请人需提供货架有效期、运输稳定性研究资料。

　　货架有效期验证资料可参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》提供，一般包括器械自身性能测试和包装系统性能测试两个方面，同时需关注内容物与包装之间的相容性。对于不同包装形式的产品需考虑分别提供验证资料。需提交的验证项目包括但不限于附件1表1中所列项目。注册申请人需根据具体产品特性，考虑增加其他适用的货架有效期验证项目。对于附件表格列举的项目中，如有不适用项，亦需说明具体理由。若有其他可替代项目，申请人需说明具体理由。货架有效期验证研究宜采用成品，选择典型型号规格。如受试验条件等因素影响，未使用成品时，需提供合理性分析，确认未对试验结果及结论产生影响。验证项目所用样本数量宜适当，说明样本数量的确定依据。适用时对验证结果进行统计学分析。对于关键性能指标，提供随货架有效期延长性能指标的变化趋势的曲线。

　　提供货架有效期验证资料及运输验证资料，应与产品说明书及标签中规定的储存运输条件一致。

　　外购有医疗器械注册证的部件(如注射针)，在不改变原灭菌包装的情况下无需再提交货架有效期验证资料。申报产品的货架有效期不应超出注射针的剩余货架有效期。

（四）临床评价资料

　　按照《医疗器械临床评价技术指导原则》及相关的文件要求提交临床评价资料。

　　该类产品推荐的临床评价路径为临床试验，对于通过临床试验进行临床评价的，应当按照《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求开展临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。申请人如提供境外临床试验数据作为临床评价资料，需符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的相关要求。

（五）说明书和标签样稿

　　产品说明书和标签样稿应符合医疗器械说明书和标签相关规章文件的要求，还应符合YY/T 0640《无源外科植入物 通用要求》中的相关要求。说明书中内容应与注册申报资料内容一致。

　　说明书提示信息应至少包括以下内容，其中对产品风险的警示程度不得低于本指导原则所列内容：

　　1.需注明“该产品仅限于在国家正式批准的医疗机构中由具有相关专业医师资格的人员，经医疗器械注册人或其委托/指定机构的专业培训并获得培训合格证书后，严格按照产品使用说明书的要求进行使用”。

　　2.产品适用范围描述中需明确注射填充的具体解剖部位和适应证。产品适用范围需与临床验证过的范围一致，若临床试验入选标准仅为纠正鼻唇沟，则需按照纠正鼻唇沟申请而不是鼻唇部皱纹。填充的解剖部位也需与临床验证过的情况相对应。说明书中明确申报产品的目标患者人群信息。

　　3.在禁忌证部分明确“本产品不得超适用范围使用”。

　　4.说明书中需明确产品的具体使用方式，包括单个疗程或多个疗程使用;各疗程的间隔时间(如适用);每个疗程的注射次数、各次注射的最短间隔时间(如适用);每次注射的剂量，包括首次注射/后续注射或补充注射的单次单处最大用量、单次个体最大用量。

　　若产品仅申报或资料仅支持单个疗程使用，在说明书使用方式中描述“本产品多疗程使用的安全性有效性未经验证，仅限单疗程使用，最多注射*次，不得进行多疗程使用。”。在说明书警示部分明确“本产品仅批准用于单个疗程。多个疗程、远期使用、与其他注射填充剂等产品联合应用的安全有效性未经验证，相关风险未知”。

　　5.提供上市前临床试验信息，一般包括临床试验目的、临床试验设计、受试人群、样本量、评价指标、临床试验的结果概述及结论(包括不良事件的发生情况)等。客观描述产品有效性指标及有效性维持时间。

　　6.提供临床所有可能产生的并发症及副作用信息，宜包括但不限于：硬结、瘙痒、疼痛、红肿、瘀青、淤血、瘀斑、感染、局部炎症反应、形成瘢痕、皮肤侵蚀、坏死、皮肤色素沉着、植入物移位或膨出、结节、肉芽肿、形成针眼、不对称、未达到预期纠正效果、过敏等，包括因注射不当而可能发生的面部神经损伤、晕厥、致盲等严重并发症，甚至死亡。对于临床试验中涉及的禁忌证或注意事项需在说明书中给予提示。若不适用需提供依据。

　　7.若产品适用部位不包含乳房等部位，增加警示性文字“本产品不得用于乳房部位注射”。

　　8.说明书中需明确发生栓塞时的识别方法和应急处理措施。

　　9.产品货架有效期、保存运输条件需与技术支持性资料一致。

　　10.说明书中不应含有宣传性文字或未提供充分资料支持的内容。

　　11.针对申报产品的作用机理描述，应基于体内外验证资料进行描述。

　　12.根据临床前及临床研究的使用方法规范产品说明书对应描述，提供注射方式、配合使用器械信息、注意事项等。

　　13. 根据注册资料对注射前是否需要皮试及具体皮试方法进行描述，充分提示产品潜在的过敏风险。

　　14.申请人应确保医疗机构在该产品使用前向患者提供完整的产品说明书，并给患者足够的时间阅读以完全理解产品相关风险、受益、注射剂量及频率等具体使用方法、其他建议等。之后建议与患者本人签署知情同意书。

　　(六)质量管理体系文件

　　该类产品的质量管理体系文件应符合《医疗器械生产质量管理规范》的要求，并按《医疗器械注册申报资料要求及说明》提交资料。申请人需确保重组胶原蛋白各批次的质量稳定性。

三、参考文献

　　[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].

　　[2]关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告:国家药品监督管理局2021年第121号[Z].

　　[3]国家食品药品监督管理总局.医疗器械分类目录:原国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].

　　[4]国家药品监督管理局.医疗器械通用名称命名指导原则:国家药品监督管理局通告2019年第99号[Z].

　　[5]无源植入器械通用名称命名指导原则:国家药品监督管理局2020年第79号[Z].

　　[6]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械注册单元划分指导原则:原国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号[Z].

　　[7]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则:国家药品监督管理局通告2022年第8号[Z].

　　[8]GB/T 16886,医疗器械生物学评价 系列标准[S].

　　[9]《中华人民共和国药典》[S].

　　[10]医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则:国家药品监督管理局2021年第75号[Z]

　　[11]医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证:国家药品监督管理局2021年第75号[Z]

　　[12]无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则:国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年第12号[Z].

　　[13]国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药品监督管理局通告2021年第73号[Z].

　　[14]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定:原国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].

　　[15]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则:国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年第12号[Z].

　　[16]GB/T 42062, 医疗器械风险管理对医疗器械的应用[S].

　　附件1

　　表1 建议的性能研究项目

序号	建议的性能研究项目		是否建议纳入产品技术要求	是否需以研究资料形式提供	备注
重组胶原蛋白注射产品性能
一般要求
1.	外观（包括可见异物）		是	是	/
2.	装量-上限及下限		是	是	/
3.	体外降解		/	是	/
4.	无菌		是	是	/
5.	细菌内毒素-上限		是	是	/
物理性能要求
6.	水溶解性/盐溶解性		是	是	/
7.	渗透压摩尔浓度-上限及下限		是	是	/
8.	动力黏度-上限及下限		是	是	适用于凝胶类产品
9.	交联程度-上限及下限		是	是	适用于交联重组胶原蛋白。
10.	最大推挤力/最小推挤力/平均推挤力		是	是	若产品不含注射针，需明确配合使用注射针信息（如注射针规格等），并制定该项目。若涉及多种注射针规格需分别制定。
11.	热稳定性		/	是	/
12.	纤维质量/多孔网状结构		/	是	适用于固体产品。
化学性能要求—鉴别及成分定量
13.	总蛋白含量-上限及下限		是	是	/
14.	纯度-下限		是	是	/
15.		分子量-上限及下限	是	是	/
16.		等电点-上限及下限	是	是	/
17.		氨基酸序列确认（一级结构）	/	是	/
18.		肽段覆盖率（氨基酸序列覆盖度）	/	是	/
19.		肽图	/	是	/
20.		末端氨基酸序列	/	是	/
21.		巯基和二硫键	/	是	若基因序列存在半胱氨酸残基时
22.		消光系数	/	是	/
23.		电泳图型	/	是	/
24.		液相层析图谱	/	是	/
化学性能要求—结构表征
25.	氨基酸异质性分析	脱酰胺化、氧化、糖谱/糖基化修饰等	/	是	适用时，应对脱酰胺化、氧化、糖谱/糖基化修饰等修饰进行表征分析，并对其修饰位点、修饰比例进行标示。
26.		脯氨酸羟基化	/	是	适用时，应进行脯氨酸羟基化分析，结果应符合声称值。
27.	高级结构分析	圆二色（CD）光谱	/	是	/
28.		微量差示扫描量热谱	/	是	/
29.		红外光谱	/	是	/
		蛋白酶敏感性分析（如适用）	/	是	如重组胶原蛋白中存在三螺旋结构，应进行充分的表征和确证。如适用，推荐使用组织提取胶原蛋白对照品进行对比分析。
30.		拉曼光谱	/	是	/
31.		晶体学研究	/	是	如适用，可参考YY/T1888附录A
化学性能要求—杂质控制相关
32.	重金属总量-上限		是	是	/
33.	微量元素-上限		是	是	砷（As）、汞（Hg）、铅（Pb）、铬（Cr）、镉（Cd）、铜（Cu）、钼（Mo）、铁（Fe）、镍（Ni）
34.	外源性DNA残留量-上限		是	是	/
35.	大肠杆菌蛋白质残留量-上限		是	是	适用于大肠杆菌发酵制备的重组胶原。
36.	酵母蛋白质残留量-上限		是	是	适用于酵母发酵制备的重组胶原。
37.	CHO细胞蛋白质残留量-上限		是	是	适用于CHO细胞发酵制备的重组胶原。
38.	残余抗生素含量-上限		是	是	适用于重组胶原蛋白的生产过程有可能引入抗生素风险的产品。
39.	残余抗生素活性		是	是	适用于重组胶原蛋白的生产过程有可能引入抗生素风险的产品。
40.	肽聚糖		是	是	适用于重组胶原蛋白的生产过程有可能引入肽聚糖（促炎性污染物）的风险的产品。
41.	碳水化合物结构		/	是	/
42.	水分-上限		是	是	适用于冻干粉等成品中无水的产品
43.	炽灼残渣-上限		是	是	/
44.	酸碱度-上限及下限		是	是	/
45.	有害小分子物质及添加剂残留量-上限		是	是	结合产品生产工艺、有害小分子物质的人体可耐受水平综合考虑。如防腐剂、冻干保护剂、交联剂等。
46.	分子变异体		/	是	/
产品特定功能
47.	评价细胞-胶原蛋白相互作用		/	是
注射针部件性能
48.	注射针理化性能		是	是	按照GB15811制订。 若注射针未获得注册证书，需在研究资料中提供注射针的性能验证资料。
注射器/西林瓶部件性能
49.	注射器/西林瓶外观		是	是	该项目可合并到成品外观中，润滑剂不适用于成品，塑流不适用于玻璃注射器。
50.	刻度标尺		是	是	适用于自带标尺的注射器。
51.	无泄漏（注射器与注射针、活塞与外套之间）		是	是	成品推注时，施加轴向力于芯杆和/或外套。
52.	活塞与外套的配合性		是	是	目力观察成品竖直正置和倒置后，活塞组件的移动程度
53.	空注射器理化性能		/	是	若预灌封用空注射器未在国内获批上市，需在研究资料中提供不含内容物的空注射器的理化性能验证资料。按照以下适用的标准制定：如GB 15810、YY 1001、YBB00112004。
54.	注射器/西林瓶与内容物的相容性		/	是	/