雌激素受体、孕激素受体抗体试剂及检测试剂盒技术审查指导原则 （2015年第11号）

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雌激素受体、孕激素受体抗体试剂及检测试剂盒技术审查指导原则
（2015年第11号）

　　本指导原则旨在指导注册申请人对雌激素受体、孕激素受体抗体试剂及检测试剂盒注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

　　本指导原则是对雌激素受体、孕激素受体抗体试剂及检测试剂盒的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

　　本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导性文件，不涉及注册审批所等行政事项，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

　　本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

　　一、范围

　　雌激素受体（Estrogen Receptor, ER）和孕激素受体（Progesterone Receptor, PR）是调节生殖系统及乳腺等器官细胞生长发育的重要分子，也是乳腺癌的重要生物标记物。ER和PR的表达情况与患者的内分泌治疗效果相关。目前，ER、PR检测广泛应用于乳腺癌患者的预后判断与指导用药。ER有两种亚型, 分别是ERα和ERβ，两者结构相似，但在组织分布及生物学功能上不尽相同。其中ERβ于1996年首次发现，远晚于ERα，目前对于ERβ在组织中表达情况及调控作用尚不清晰。本指南所提及ER为ERα。

　　对ER和PR的准确检测，是乳腺癌患者接受恰当治疗的重要依据。我国相关乳腺癌诊治指南已将ER、PR的免疫组织化学检测列为乳腺癌患者的常规检测项目，并用于指导患者的内分泌治疗。但目前ER、PR检测在不同临床检测机构之间、不同检测试剂之间存在测定结果差异。检测结果中存在一定比例的假阳性和假阴性结果。相关生产企业必须充分意识到该类产品的潜在风险，根据本指导原则的要求，对该类试剂的安全性和有效性进行科学合理的验证。

　　雌激素受体、孕激素受体抗体试剂及检测试剂盒是指利用免疫组织化学法，对病理组织切片中雌激素受体或孕激素受体进行检测的试剂。此类试剂为特异性单克隆或多克隆抗体，或抗体与显色系统、对照试剂、质控片（如有）及其它辅助试剂一同包装成试剂盒形式的检测试剂，用于乳腺癌患者的预后判断、指导用药及对其它肿瘤的鉴别诊断。

　　本指导原则仅包括雌激素受体、孕激素受体抗体试剂及检测试剂盒注册申报资料中部分项目的要求，适用于进行产品注册和相关许可事项变更的产品。其他未尽事宜（包括产品风险分析资料等），应当符合《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）（以下简称《办法》）等相关法规要求。

　　二、注册申报资料要求

　　（一）综述资料

　　内容应符合《办法》和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）的相关要求，并建议申请人着重介绍以下几方面内容：

　　1.生物学特性，包括受体的基本结构和信号转导途径;

　　2.组织分布与功能;

　　3.与疾病和治疗的关系;

　　4.国际和国内同类产品异同介绍，包括第一抗体克隆的选择、显色系统选择、试验方法和样本处理等。

　　（二）主要原材料研究资料

　　1.以文献的形式阐述ER/PR检测的临床意义。

　　2.第一抗体的详细研究资料。

　　2.1 详细的抗体性质鉴定资料，包括：抗体的特异性、亲和常数及效价、抗体的类型及亚型、抗体蛋白纯度的验证。对于企业自制抗体，还应提供抗体识别位点的验证。申请人可通过放射性免疫分析法、双向琼脂扩散法、酶联免疫吸附法、免疫印迹法、凝胶电泳等方法进行研究。

　　2.2第一抗体的克隆选择、制备、纯化等详细试验资料,包括以下两种情况：

　　2.2.1企业自制抗体

　　2.2.1.1详述抗体克隆的选择依据，可提交文献资料或克隆选择的试验研究资料;

　　2.2.1.2明确免疫源和抗原的性质。

　　2.2.2企业外购抗体

　　2.2.2.1详述抗体克隆的选择依据，可提交文献资料或克隆选择的试验研究资料（建议企业选择已经临床充分验证的克隆作为第一抗体）;

　　2.2.2.2明确免疫源、抗原的性质及外购方名称;

　　2.2.2.3提交外购方出具的抗体性能指标及检验证书，详述申请人对该抗体技术指标的要求和申请人确定该抗体作为主要原材料的依据。

　　3.酶标第二抗体系统（如适用）的选择及验证资料。

　　检测试剂盒中的第二抗体系统一般均为外购，应详述酶标第二抗体系统的确定依据，明确外购方名称，提交外购方出具的检验证书，详述申请人对酶标第二抗体系统相关主要原材料的技术指标。

　　4.企业内部质控片及试剂盒配套质控片（如适用）的研究资料。

　　详述内部质控片的组成，包括组织类型、例数和强度。应提供对内部质控片组织类型和强度的确定依据，建议采用临床上普......