白蛋白测定试剂（盒）注册技术审查指导原则（2016年第29号）

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白蛋白测定试剂（盒）注册技术审查指导原则
（2016年第29号）

　　本指导原则旨在指导注册申请人对白蛋白测定试剂（盒）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

　　本指导原则是对白蛋白测定试剂（盒）的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

　　本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

　　本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

　　一、适用范围

　　依据《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）和《食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知》（食药监械管〔2013〕242号），本指导原则适用于按Ⅱ类医疗器械管理的白蛋白检测试剂（盒），产品类别为：Ⅱ-1用于蛋白质检测的试剂。

　　白蛋白测定试剂（盒）适用于使用溴甲酚绿法（BCG）、溴甲酚紫法（BCP）对血清、血浆中白蛋白进行定量检测的白蛋白测定试剂（盒），包括手工试剂和在半自动、全自动生化分析仪上使用的试剂。

　　本指导原则不适用于干化学方法测定白蛋白试剂（盒）。

　　二、注册申报资料要求

　　（一）综述资料

　　白蛋白是属于球蛋白的一种蛋白质。广泛分布在各种动植物中，在人体血液，组织液中含有白蛋白，它最重要的作用是维持胶体渗透压。白蛋白的分子结构含585个氨基酸残基的单链多肽，分子量为66458，分子中含17个二硫键，不含有糖的组分。在体液pH7.4的环境中，白蛋白为负离子，每分子可以带有200个以上负电荷。它是血浆中很重要的载体，许多水溶性差的物质可以通过与白蛋白的结合而被运输。白蛋白（又称清蛋白，albumin,Alb）是由肝实质细胞合成，在血浆中的半寿期约为15—19天，是血浆中含量最多的蛋白质，占血浆总蛋白的40%—60%。其合成率虽然受食物中蛋白质含量的影响，但主要受血浆中白蛋白水平调节，在肝细胞中没有储存，在所有细胞外液中都含有微量的白蛋白。白蛋白是血浆中含量最多、分子最小、溶解度大、功能较多的一种蛋白质。白蛋白增高主要见于血液浓缩而致相对性增高，如严重脱水和休克、严重烧伤、急性出血、慢性肾上腺皮质功能减低症。白蛋白降低常见于肝硬化合并腹水及其他肝功能严重损害（如急性肝坏死、中毒性肝炎等）营养不良、慢性消耗性疾病、糖尿病、严重出血肾病综合征等。

　　综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容，其中同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学、临床应用情况、性能指标等方面写明拟申报产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的异同。应符合《体外诊断试剂注册管理办法》和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）的相关要求。

　　（二）主要原材料研究资料（如需提供）

　　1.试剂盒所用与白蛋白结合的染料（如溴甲酚绿或溴甲酚紫）详细试验资料。如外观、纯度或试剂等级，供应商信息和资质，采购合同、原辅料性能指标及合格证（检验证书）等。

　　2.企业内部参考品（白蛋白标准液）的原料选择、制备、定值过程及试验资料;白蛋白标准液的溯源性文件，包括具体溯源链、实验方法、数据及统计分析等详细资料。白蛋白已具备有证参考物质（如CRM470、ERM/IFCC），生产企业内部白蛋白标准品（液）应通过建立自己的参考品体系并溯源。

　　（三）主要生产工艺及反应体系的研究资料（如需提供）

　　1.主要生产工艺介绍，可以流程图方式表示，并简要说明主要生产工艺的确定依据。

　　2.产品反应原理介绍。

　　3.检测体系反应条件确定：申请人应考虑反应时间、反应温度、实验参数、仪器型号等条件对产品性能的影响，通过试验确定上述条件的最佳组合。

　　4.检测体系中样品加样方式及加样量确定：申请人应考虑样品加样方式、加样量对产品检测结果的影响，通过实验确定最佳的加样方式及加样量。如样本需采取稀释或其他必要的方法进行处理后方可用于最终检测，申请人还应对可用于样本稀释的物质或处理方法进行研究，通过试验确定最终选择的用于样本稀释的物质或处理方法。

　　5.不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述。

　　（四）分析性能评估资料

　　企业应提交制造商在产品研制阶段对试剂盒进行的所有性能验证的研究资料，包括具体研究方法、实验数据、质控标准、统计分析等详细资料。对于白蛋白测定试剂（盒）建议选择多批产品对以下分析性能进行研究：分析灵敏度、线性范围、精密度、准确度等指标。

　　对于适用多个机型的产品，应提供如产品说明书【适用仪器】项中所列的所有型号仪器的性能评估资料及其实验参数。

　　性能评估应采用临床样本，并尽量采用异常人群（低蛋白血症、肝硬化患者）样本，如果线性范围低端样本不足，可以考虑补充低风险患者样本或健康人群。

　　1.分析灵敏度：分析灵敏度的确定常使用同批号试剂对已知浓度样品（或有证参考物质）在试剂盒规定参数读数点下的吸光度值（A）或差值（ΔA），换算成40.0g/L的吸光度或吸光度差值。

　　2.线性范围：建立试剂线性范围所用的样本基质应尽可能与临床实际检测的样本相似，理想的样本为分析物浓度接近预期测定上限的混合人血清，且应充分考虑多倍稀释对样本基质的影响......