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中国境内医疗器械开展注册临床试验确定其适应症的考虑

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来源:飞速度医疗器械咨询  发布时间:2021-04-01  浏览:

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  在注册申报前,产品适应症的确定,是医疗器械全生命周期中关键环节。适应症选择应符合相关法律法规、相关指南、伦理等要求,应具有严谨的科学依据。合理的适应症决定了产品的定位,决定了开展临床评价的实施情况、市场推广难易程度等各个环节。确定适应症需要申办者、研究者、机构/伦理、监管部门等多方沟通。

中国境内医疗器械开展注册<a href=/ target=_blank class=infotextkey>临床试验</a>确定其适应症的考虑

  在明确适应症时,常常要考虑以下4方面:

  01 “预期用途、适应范围、适应症”概念有何不同?

  国内外监管部门对“适用范围”、“适应症”与“预期用途”的概念尚未完全的统一。各方角色对上述概念理解的偏差,结果是混淆使用这些概念,从而引起各方沟通理解上的误区;导致产品适用范围设置不合理而难以快速达成共识。

  根据目前相关指南、文献资料[1-3]报道,这些概念的内涵通常包括以下内容:

  1)预期用途(Intended Use):宏观描述产品的原理机制与预期作用(如治疗/ 缓解病症或供诊断/ 治疗用或人体组织的破坏/ 切割)。

  2)适应症(Indication for Use)详细描述医疗条件、人群、目的等,至少包括:
  ① 病症:疾病/ 症状的名称,分型,疾病的程度和阶段。
  ② 目标人群:年龄,性别,人种,手术史,病史等对患者的限定。
  ③ 适用部位:临床应用部位,接触方式。
  ④ 使用环境:具体科室的限制(如ICU 等),环境要求,手术术式,对操作者的要求,配用的器械或药品。
  ⑤ 临床应用方式(如持续监测或定期监测)。

  3)适用范围:应根据具体产品特性,结合预期用途和适应症的内容综合给出。

  各方应当辨析不同概念的差异,在概念达成共识后,结合预期用途(从产品的原理/作用机理方面考虑)和适应症(从疾病的临床诊疗方面考虑)综合得到产品的适用范围。

  02 确定产品的适应症需考虑的方向

  1)法规和指导原则:申报产品的指导原则中对于适用范围、适应症应包括的要素有较为详细的说明,如《医疗器械临床评价指导原则》中要求在评价资料中体现“目标人群,适用部位,与人体接触方式,疾病的程度和阶段,使用要求,使用环境”等要素;高频手术设备指导原则要求提供禁忌症、手术术式的内容;血氧仪指导原则、飞秒激光指导原则有对操作者的要求;椎间融合器指导原则要求体现配合使用的器械或药品。除了国内的指导原则,还可以参考国外监管机构如FDA同类产品的相关指南。

  2)临床诊疗指南或专家共识:原理/作用机理非首创首研的产品,相关诊疗技术的临床诊疗指南中对于适用范围、适应症一般有详细的说明。如人工真皮类医疗器械,在《双层人工真皮临床应用专家共识(2019版)》、《天然真皮基质应用于创面修复的全国专家共识(2020版)》中,明确了相应产品的适应症“修复深Ⅱ度、Ⅲ度烧伤创面,瘢痕切除、松解术后的创面,外伤性全层皮肤缺损创面,慢性溃疡创面,供瓣区,肿瘤、痣等切除后的创面以及部分骨、肌腱外露创面等”。

  3)同类产品资料:原理/作用机理非首创首研的产品,其同类产品的器械分类信息、注册信息、临床试验、临床研究文献资料中,一般有适应症的相关描述,可作为确定申报产品的重要参考。

  03 确定适应症常见误区

  1)适应症范围过宽:这类情况最为常见,申办者/研究者从市场开发的角度出发,扩大临床适用范围,但不熟悉临床试验的技术要求,导致申报的临床适应症范围过宽:如心脑血管病的防治、用于妇科炎症、用于冠心病等,范围过大,包括不同的发病机制、不同的临床农现的多种疾病或一类疾病的多种情况(如冠心病包括心绞痛、心肌梗处等),致使进一步的临床研究设计和临床试验困难重重。

  2)适应症缺少理论依据支持:部分中医类器械、物理治疗器械,缺乏现代医学理论、中医药理论和现代中西医药临床经验依据,导致确定的适应病症与器械所体现的功能不一致。

  3)适应症范围和概念存在学术争议:医学的进展很快,对疾病以及某些病理状态的认识在不断变化,或者存在学术争议,如视疲劳、脑供血不足、非电离辐射病等。有的属于近年来新开始研究的疾病,对其疾病的概念内涵和外延、发病机理、疾病转归等尚存在较多争议的疾病,如慢性疲劳综合症、轻度认知损害等。有的疾病虽然早有认识,但随肴医学的发展,现在对其认识发生了较大变化,存在较多争议,如脑动脉硬化,神经衰弱等。在临床试验立项时应该尽量避免以此类病症作为适应症。

  4)适应症确定不符合临床实际:例如选取的适应症为临床的常见的难治病、危重病,部分理疗类器械作为工具类器械(如红外理疗仪)选择临床难治的慢性病(膝关节炎)作为适应症,没有考虑到器械实际可能的疗效,不符合现在医疗器械临床治疗的实际现状。

  04 注册临床试验中能否纳入不同适应症?

  1)首要考虑是否合规
  需考虑医疗器械法规/指南是否限定了注册临床试验的适应症类型,尤其是具体产品是否符合指导原则中对于适应症纳入的要求。

  2) 其次考虑是否合理
  是否有公认的统一的评价体系来评价不同适应症,需考虑临床试验设计的科学性:
  ① 评价指标:对于纳入同一临床试验的适应症,应该能用相同的评价指标来评估,而且不同适应症评价指标的测量方法、评价时间应该相同。例如防粘连聚果糖,主要评价指标相同,但是次要评价指标是不同的(各适应症的评价量表不一样,具体部位的临床终点不同),就不适合将其纳入同一个临床试验。
  ② 符合统计学要求:临床试验的样本量与主要评价指标的预期值和目标值、界值的确定需要有相关证据支持,不同的适应症的样本量分配应符合统计学要求。例如,伤口包扎敷料,急性创口和慢性难愈合的创口,选择伤口愈合时间来评价其有效性,两者主要评价指标的数据异质性过大(普通创口愈合时间7天左右,慢性难愈合创口愈合时间长达30天),不宜放在同一个临床试验进行评价。

  3)还要考虑是否合适
  注册临床试验要评估临床试验实施的可行性和风险收益比:
  ① 对照产品的适用范围:如果临床试验采用的是阳性对照,尤其采用同类产品/类似产品,申报产品的适应症选取不能超过对照产品的适用范围。
  ② 临床试验实施可行性:考虑到不同适应症的病人异质性、入组速度不同、不同科室的协调等问题,应权衡临床试验实施的风险收益比。
  ③ 产品的应用:产品的注册临床试验,往往需要考虑投入产出比、风险收益比,在科学合理的适应症集合中,从产品研发策略、临床应用范围、市场需求等因素出发,根据优先权重分配资源是合理的策略。

  #参考文献
  [1] 贺伟罡, 王泽华, 刘柏东,等. 对预期用途、适应范围、适应症等概念的辨析与思考[J]. 中国医疗器械信息, 2018, 024(009):60-62,149.
  [2] Federal Grovernment of the United States. Code of Federal Regulations Title 21.814.20.[Z].1986-06-30.
  [3] Food and Drug Administration. The 510(k) Program: Evaluating Substantial Equivalence in Premarket Notifications [510(k)] Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff[Z].2014-06-28.
  作者:Alois & Brater

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