临床试验随机化由来、意义及方法

　　随机化被奉为临床试验设计的三大基本原则之一，随机临床试验被视为临床试验的“金标准”，所产生的证据被循证医学界确定为高等级证据。对于医疗器械临床试验，2018年1月由CFDA发布的《医疗器械临床试验设计指导原则》中对医疗器械临床试验的随机化做了具体的描述，再次重申了随机化是平行对照、配对设计、交叉设计等临床试验需要遵循的基本原则，其是为了保障试验组和对照组受试者在各种己知和未知的可能影响试验结果的基线变量上具有可比性。

　　随机化的由来

　　随机化分组的思想最早形成于1662年，比利时医生Van Helmont提出了成组随机的思想，即先将所有受试者分为两组，再用随机的方法确定哪一组接受试验处理，哪一组接受对照处理。1898年，Fibiger对该法进行了改进，提出了交替分组法进行分组。

　　现代意义上的临床随机化分组的提出和应用，是在英国医学研究会领导下开展的链霉素治疗肺结核的临床试验。该试验中采用了英国流行病学家和临床试验统计学家Hill提出的基于受试者个体进行随机化分组的思想，以控制混杂因素，提高组间的可比性。研究结果发表在1948年的BMJ上。这一研究对于临床试验起了科学的引领作用，从根本上改进了临床研究的质量，从此开创了临床随机对照试验的新纪元，并逐渐成为了临床试验的标准设计。

　　随机化的意义

　　（1）随机化能客观避免受试者入组时的选择性偏倚，若在试验入组时不采用随机化方法，则无论受试者或研究者有意还是无意，都可能会因为选择性的处理分配而导致偏倚。
　　（2）随机化能较好保证混杂因素的组间均衡性，无论是已知的还是未知的、可测量的还是不可测量的因素，随机化都可增加各组间基线的可比性。
　　（3）随机化能有效提供统计学分析方法的理论基础，大部分的统计学分析方法都是以随机事件为基础的，只有在随机化的前提下，这些方法的应用才具有合理性。
　　因此，临床试验唯有做到了随机化方可较好的避免选择性偏倚，进而为统计推断提供正确的理论基础。

　　随机化的方法

　　随机化可以分为固定随机化方法和动态随机化。
　　（1）固定随机化方法是按照事先确定的概率将受试者分配至不同的处理组别，并在整个研究过程中保持分配概率不变。常见的有简单随机化、区组随机化、分层随机化、分层区组随机化。
　　（2）动态随机化指在临床试验过程中受试者随机化分组的概率将根据入组的受试者情况而变化的方法，为了更有效地保证各组间的例数和某些重要的分层因素在组间的分布接近，在有些样本量较小但又不能不考虑某些重要的分层因素的情况下尤为必要。

　　以下主要介绍简单随机化、区组随机化、分层随机化、区组分层随机化及中央随机系统。

　　简单随机化即最简单的随机化方法，也称完全随机化，是指利用掷硬币或随机数字表等方法，不加任何限制和干预进行随机化。简单随机化的随机性最强，但在样本量较少的情况下容易出现组间不均衡的情况。有研究表明，当样本量大于1000时，简单随机化才能达到较好的平衡。现如今更多的研究者采取相对于简单随机化来说，能确保组间样本量大小和基线特征平衡(某种程度上)的方法，如区组随机化。

　　区组随机化是目前最常用的随机化方法之一，其主要思想是利用区组来保证组间分配的均衡性。区组长度是预先设定的与处理组个数、分配比例和样本量有关的参数，无论是在临床试验的进行过程中，还是试验结束时，区组确保了整体试验的处理组间的均衡性。

　　根据随机化过程中是否改变区组长度，区组随机化可分为固定区组随机化和变化区组随机化。对区组随机化的区组大小选择应该尽可能的小以限制组间可能的不平衡，但又需要足够的长度以保证在每个区组的序列结束时具有较低的可预测性。固定区组随机化不言而喻。可变化区组长度随机化指采用多个区组长度产生随机分配序列。常见的可变区组长度的随机化方法分配过程为：首先根据临床试验方案中的样本量、处理组数和分配比例规定好可变的区组长度有哪些，长度总为整数分配比例之和的整倍数，如两处理组情况等比例分配下，区组长度通常为2、4、6混合或2、4混合或4、6混合；三组情况等比例分配下类推，区组长度通常为3、6和9混合。在产生随机分配序列时，依次随机抽取区组长度，然后区组内随机，直至受试者被随机分配完毕。

　　表面上看，这种先在区组水平上随机、然后进行区组内随机的方法能使得研究者猜测下一个处理分配的难度增加，降低了潜在的选择偏倚，但有研究发现该方法随机性和均衡性等综合性能并不比固定区组长度的随机化方法高。同时，这种方法虽然可以实现样本大小的平衡，但仍然可能导致已明确的协变量在组间分布的不均衡。另外，由于区组长度的限制，在进行受试者的随机分配时，所有区组尾端的处理分配都可被猜中，尤其是在开放性试验当中，此情况更为严重。

　　我国的临床试验目前几乎都采用多中心临床试验，多中心临床试验采用的随机化方法主要是分层区组随机化法。分层有助于保持层内的均衡性，分层因素应根据试验目的和影响试验结果的因素来确定。在多中心临床试验中，中心常常是一个分层因素。当某些因素如疾病的亚型对疗效有影响时，也应将其作为分层因素考虑。但当受试者数过少时，不宜过多分层，否则分层后各个亚组(层次)的受试者数更少，使试验难以实施。若增加疾病亚型作为分层因素。临床试验中有时分层的因素可能不止一个，例如在抗生素的临床试验中，除了按中心进行分层外，还可以按病种分为呼吸系统感染和泌尿系统感染两层，此时出现的两种情况(多种疾病亚型各中心的分配例数相等和多种疾病亚型各中心的分配例数不等)只是在上述两种随机化方法中分别追加一个分层因素。

　　在跨地域多中心的临床试验中，由于存在地域差异，各分中心在受试者招募随机入组和样品消耗等方面进度会不尽相同，通过传统的人工管理方式很难对这些问题进行有效控制。随着现代信息技术在医学领域的广泛应用，一些公司将计算和网络技术集成，成功地开发出多中心临床试验中央随机系统。

　　中央随机系统都是基于交互式网络响应系统(IWRS)或交互式语音相应系统(IVRS)实现的。在系统中，负责随机化的统计师在后台事先设计好随机化参数，由系统生成随机分配表，研究者通过网络或电话访问服务器，输入受试者的信息后，由系统根据随机分配表给出相应的随机号。此外，在考虑将分中心作为一个分层因素的研究中，通过中央随机系统来统一控制整个试验随机方案的分配，各分中心可竞争随机入组，不仅可以有效地避免因各分中心试验进度不一导致的延期，缩短临床试验周期，同时也能保障整个试验中组间的均衡。利用中央随机系统，可以实施各种随机化方法，包括区组随机化、分层随机、动态随机。不同地理位置的研究者可以通过网络或语音随时进行受试者入组登记、筛选、随机、紧急揭盲操作；申办者可以实时掌握各分中心的受试者入组进度并进行调整优化。
　　来源：小正医学-妞妞爸