植入式心脏起搏电极导线注册审查指导原则（2026年修订版）（征求意见稿）

　　本指导原则旨在指导注册申请人对植入式心脏起搏电极导线注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。

　　本指导原则是对植入式心脏起搏电极导线的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

　　本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

　　本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

　　本指导原则适用植入式心脏起搏电极导线，管理类别为第三类，分类编码为12-01-04。本指导原则中将植入式心脏起搏电极导线简称为电极导线;将植入式左心室起搏电极导线简称为左室电极导线。本指导原则不包括除颤电极导线和心外电极导线。

二、注册审查要点

　　(一)监管信息

　　1.产品名称

　　按照《医疗器械分类目录》《有源植入器械通用名称命名指导原则》，产品名称一般规范为植入式心脏起搏电极导线，适用于左心室的电极导线，产品名称规范为植入式左心室起搏电极导线。

　　2.注册单元划分原则

　　注册单元的划分应考虑产品技术原理、结构组成、适用范围、性能指标等，划分原则如下：

　　2.1适用的连接器结构不同的电极导线，如IS-1、IS4，划分为不同的注册单元;

　　2.2 电极个数不同的电极导线，如单极、双极、多极，划分为不同的注册单元;

　　2.3电极导线材料不同的，划分为不同的注册单元;

　　2.4头端设计不同(形状如翼状、螺旋状、锚定方式)的电极导线，划分为不同的注册单元;

　　2.5导线体内部结构不同的电极导线，划分为不同的注册单元;

　　2.6左室电极导线作为单独的注册单元;

　　2.7药物和药物释放方式不同的电极导线，划分为不同的注册单元。

　　(二)综述资料

　　1. 产品描述

　　1.1器械及操作原理描述

　　描述产品的工作原理、作用机理、结构组成、各部件的主要功能，以及区别于其他同类产品的特征等内容。

　　提供电极导线结构图，包括剖面图、正视图、侧视图，根据图示说明各部分名称，详细描述电极导线的结构、尺寸(包括电极头直径、环电极直径、电极间距、环电极表面积、电极长度等)。

　　说明电极导线形状(如直型、J型、S型、螺旋型等)、电极数目、连接器类型(IS-1，IS4等)、植入方式、固定方式。对于主动电极导线，描述主动固定的方法，提供工作原理图及操作注意事项。

　　提供其他附件的示意图，并明确其尺寸、功能。其他附件一般包括静脉拉钩、固定套筒、塑形钢丝(stylet)、操作扳手、塑形钢丝夹、塑形钢丝导入器、电极头保护套等，塑形钢丝应标明识别方式(软硬度)、直径、材料。

　　若电极导线含有药物，且该药物输送到患者体内，提供药物名称，明确药物在电极导线上的位置及药物与导线的结合方式、药物释放方式。

　　对电极导线及其附件的所有材料及制造过程中使用的焊接剂、粘合剂、着色剂等进行描述，包括植入部分和非植入部分，如电极头、电极环、电极导线绝缘层(涂层)、固定套筒、塑形钢丝、静脉拉钩，提供材料的通用名称/化学名称、商品名/牌号(若有)、符合的材料标准(如适用)等基本信息。对于植入部分，明确所有组成材料的通用化学名称、化学结构式/分子式、分子量及分布(如适用)、商品名/材料代号(牌号)等。

　　电极导线若带有涂层，明确涂层材料、与导线体材料的结合方式、相互影响及临床意义。

　　1.2型号规格

　　对于存在多种型号规格的产品，按照上述产品描述的要求，明确各型号规格的区别。采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对所有拟申报型号规格的技术特征进行对比说明。

　　1.3结构及组成

　　一般以灭菌包装内容物作为申报产品的结构及组成信息，载明连接器类型信息。示例：该产品由电极导线(连接器类型IS-1)、塑形钢丝、静脉拉钩、固定工具组成。

　　2.适用范围

　　明确电极导线适用的医疗阶段、使用环境、目标用户，以及操作或使用该产品应当具备的技能/知识/培训。

　　电极导线适用于心脏的起搏和感知;被动固定电极导线用于右心耳、右心室心尖部及冠状窦的起搏和感知;主动固定电极导线用于右心房/室任何部位起搏和感知;左室电极导线适用于通过心脏静脉途径的左心室外膜起搏和感知。

　　适用范围举例：该产品与兼容的植入式脉冲发生器联合使用，在右心房、右心室或左束支区域(如适用)中提供持续感知和起搏。

　　左室电极的适用范围举例：该产品与兼容的植入式脉冲发生器联合使用，通过冠状静脉对左心室提供持续起搏和感知(如适用)。

　　若产品可在磁共振环境中使用，依据医疗器械磁共振安全评价相关指导原则规范适用范围。

　　3.产品上市历程

　　提供截至提交注册申请前，申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。以列表形式分别对申报产品上市后发生的不良事件、召回的发生时间以及每一种情况下申请人采取的处理和解决方案，包括主动控制产品风险的措施，向医疗器械不良事件监测技术机构报告的情况，相关部门的调查处理情况等进行描述。从以下方面着重考虑:

　　植入的电极导线数量和所报告的植出和死亡的病例数量;

　　所报告死亡病例是否与电极导线相关的情况分析;

　　对于植出病例：应有与机械故障相关、与临床并发症相关的数据，及通过医生、患者或其他相关人员提交的关于安全有效性的数据;

　　对于数量的要求：应包括当前分析的总的数量、正确的数量、失败的数量(应描述故障原因)，以及导线整体和部分导线的故障;

　　可能的不良事件的发生情况：如异常的电极导线的性能(包括但不限于起搏阻抗/起搏阈值升高、不夺获、不起搏)、电极导线绝缘损坏、膈神经刺激、心脏穿孔、电极导线移位、感染、导线周围血栓等。

　　4.其他需说明的内容

　　明确预期与申报产品联合使用的其他医疗器械、非医疗器械产品的详细信息，如植入式脉冲发生器、延伸导线等，说明其制造商、型号规格、关键技术参数等。提供图示说明系统各组合设备间存在的物理、电气等连接方式。已取得注册证的部件，提供注册证信息。

　　(三)非临床资料

　　1.产品风险管理资料

　　风险管理要求应贯穿于电极导线的整个生命周期，包括产品上市前的研制阶段和上市后的阶段。应对产品可能的危害和风险进行估计和评价;有针对性地实施降低风险的技术和管理方面的措施，并对所有剩余风险进行客观评价，达到可接受的水平并在产品随附文件中告知。上市后制造商对风险管理程序及内容进行的任何更改都应形成文件。参照GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》建立电极导线风险管理文档。

　　电极导线相关的具体风险管理内容见附件1。

　　2.产品技术要求及检测报告

　　2.1产品技术要求

　　按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》编制产品技术要求。电极导线适用的标准见附件2，凡是不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。

　　对于存在多种型号规格的产品，在产品型号/规格划分说明中以列表形式明确型号、规格间的全部差异。

　　以附录形式提供如下内容：提供电极导线的剖面图、正视图、侧视图，通过图示明确电极导线的形状、内部结构、电极数目、连接器的几何形状(长度和直径)、头端设计、电极导线的标记;提供附件的结构图示，明确附件名称、型号，列表说明各型号附件的差异;结合图示明确电极直接接触人体的植入材料，包括涂层(若有);提供药物释放装置的结构图、尺寸，明确药物的名称、含量/剂量、分子量、化学结构式;明确产品的货架有效期及灭菌方式。若电极导线可在磁共振环境中使用，按照相关指导原则明确磁共振环境条件安全信息。

　　性能指标要求应包括但不限于如下内容：

　　(1)电极导线的性能指标按照YY/T0492第4章的要求制定。标准中明确需申请人规定的，应给出具体参数，包括：电极导线的物理尺寸，如长度、经静脉电极导线的插入直径(不包括连接器尾端)和适用的导引鞘尺寸、电极(双极或多极电极导线)间的距离、插入组织的最大深度(如适用)、电极的表面积;电极导线的直流电阻、起搏阻抗。

　　(2)明确连接器的设计参数(无相应标准的)要求或符合的标准。

　　(3)明确结构组成中所包含附件的物理(外观、尺寸等)和机械性能(固定、连接、插拔性能等)。

　　(4)明确药物释放装置的药物定性、定量及释放特性要求。

　　2.2检测报告

　　同一注册单元中，选择能涵盖其他型号的功能特点和规格参数的型号作为典型型号进行检测，提供检测典型性说明。例如，选择最长的电极导线作为典型型号。

　　3.研究资料

　　3.1物理和机械性能研究

　　针对产品的功能性能、安全要求等，提供相关研究资料。

　　3.1.1说明产品的各项技术参数的确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础，并提供相关产品性能验证。

　　提供一份技术说明文件，对于国家标准、行业标准中不适用的条款，详细说明不适用的理由。

　　提供研究资料，针对GB16174.1、GB16174.2第5到28章中的适用项，阐述产品的设计特点，提供相关总结报告或验证报告，证明产品设计符合相关防护要求。

　　提供主动固定电极导线电极头端的性能研究资料，描述电极头端的设计参数，对收缩/伸展性能及次数、固定性能、密封性等开展研究和验证。

　　3.1.2联合使用

　　提供申报产品与配套使用的植入式脉冲发生器、延伸导线联合使用安全有效性的研究资料，包括互联基本信息(连接类型、接口)、联合使用风险及控制措施、联合使用上的限制，兼容性研究等。

　　若采用符合国际标准的电极导线连接器，如IS4，IS-1标准的连接器，提供相关验证资料以证明连接器符合标准中规定的全部性能要求。若采用非国际标准要求的连接器，说明连接器的密封原理，提供模拟实际使用条件下对连接器密封性和防腐蚀性的验证资料，提供电极导线与适配的脉冲发生器、延伸导线的兼容性验证报告。

　　3.1.3量效关系和能量安全

　　提供量效关系和能量安全性研究资料，证明电极导线与配套使用的植入式脉冲发生器构成的心脏起搏系统的治疗参数设置、产品设计的安全性、有效性、合理性，以及能量不会对组织造成不可接受的伤害。可以结合相关文献、同类产品数据、GB16174.1和GB16174.2的相关研究、动物试验、临床数据等开展研究。可以选择具有典型性的产品开展验证，说明可覆盖的理由。

　　3.2生物相容性研究

　　依照GB/T 16886系列标准，对经灭菌后最终产品或代表性样品开展生物相容性评价。电极导线材料直接与人体组织、血液持久接触，评价终点包括：细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、植入反应、遗传毒性、致癌性、血液相容性。

　　若可豁免生物学试验，提供充分理由和论证。

　　3.3灭菌研究

　　电极导线及附件以无菌方式交付。明确产品的灭菌机构、灭菌工艺(方法和参数)和无菌保证水平(SAL)，并提供灭菌验证及确认的相关研究资料。若产品经灭菌或消毒后可能产生残留物质，应当对灭菌或消毒后的产品进行残留毒性的研究，明确残留物信息及采取的处理方法，并提供相关研究资料。

　　3.4动物试验

　　按照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则(2021年修订版)》，提供动物试验科学决策论证、说明资料。

　　对于新研制的电极导线，在进入人体临床试验之前进行动物试验是必要的。

　　注：新研制电极导线的含义：材料、内径、涂层、形状、内部结构、导线头端固定的方式等发生重大变化或采用新的技术、新企业研制的导线。动物试验见附件3。

　　3.5 可用性

　　电极导线是高使用风险医疗器械。

　　按照《医疗器械可用性工程注册审查指导原则》，提交可用性工程研究报告。其中，在验证与确认部分，全新产品原则上提交总结性可用性测试报告，成熟产品可提交等效医疗器械对比评价报告。

　　4.稳定性研究

　　4.1参考《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则(2022年修订版)》提交货架有效期和包装研究资料。

　　4.2按照《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》提交产品的使用期限研究资料。模拟产品预期用途和使用场景进行验证，证明在最大货架有效期时植入后，能达到标称使用寿命。

　　4.3描述产品正确运输的环境条件，提供在宣称的运输条件下，保持包装完整性的依据，提供验证总结报告。

　　5.其他研究

　　5.1磁共振环境条件安全

　　若产品可在磁共振环境中使用，则需根据产品具体情况开展相应磁共振环境安全设计，依据医疗器械磁共振安全评价相关指导原则和标准提交相应研究资料，并规范产品技术要求和说明书相关内容。

　　若产品可在不同场强(如1.5T、3.0T)磁共振环境下使用，需提供产品在每个场强下的磁共振环境条件安全研究资料，其中磁致位移力、磁致扭矩和静磁场致故障三个测试项目可选取高场强进行测试。若采用建模仿真软件进行评估，需按《医疗器械软件注册审查指导原则(2022年修订版)》关于植入物产品设计软件的要求提供软件确认资料。

　　5.2具有药物释放装置的电极导线，参考《以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则》开展专题研究，提交相关研究报告。

　　研究报告包含如下内容：药物基本信息、预期使用原因、作用方式、来源和执行标准的说明;药物含量/剂量的选择依据，基质材料的来源与符合的标准，基质材料与药物的配比依据，药物与基质的混合制备工艺的研究;释放度(洗脱曲线)、含药量、残留物等药物产品质量控制，以及含药组件稳定性的研究资料;药物与电极导线相互作用的研究、验证;生物学特性研究;稳定性研究等。其中，药物定性、定量及体外释放研究参考《以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性、定量及体外释放研究注册审查指导原则》的要求开展，并提供相关验证报告。

　　(四)临床评价资料

　　按照《医疗器械临床评价技术指导原则》《医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则》，选择适宜的临床评价路径，提供产品的临床评价资料。

　　电极导线的临床评价推荐路径为临床试验，除《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》第三部分第(一)款中可考虑免于开展临床试验的情形，原则上需要开展临床试验。

　　临床试验具体要求参见附件4。申请人根据产品的实际情况开展相关研究。

　　(五)产品说明书和标签样稿

　　说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》及相关标准的规定。

　　说明书应包含GB 16174.1、GB 16174.2第28章的适用内容。提供一份符合性对比说明文件，逐项说明第28章的要求对应的说明书具体页码、章节。

　　此外，说明书还需包含：

　　1. 电极导线的货架有效期、使用期限。

　　2.若电极导线可在磁共振环境中使用，明确相关操作步骤、使用要求和注意事项，并按照相关指导原则要求提供磁共振环境安全信息表。否则，需提供电极导线不可在磁共振环境中使用的警示信息。

　　(六)质量管理体系文件

　　提交产品和质量管理体系符合要求的申报资料。

三、参考文献

　　[1]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法;国家市场监督管理总局令第47号[Z].

　　[2]国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定;国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].

　　[3]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式;国家药监局公告2021年第121号[Z].

　　[4]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则;国家药监局通告2022年第8号[Z].

　　[5]国家食品药品监督管理局.医疗器械分类目录;国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].

　　[6]国家食品药品监督管理局.医疗器械通用名称命名规则;国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].

　　[7]国家药品监督管理局.有源植入器械通用名称命名指导原则;国家药品监督管理局通告2020年第41号[Z]

　　[8]国家药品监督管理局.有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则：国家药品监督管理局通告2019年第23号[Z].

　　[9]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则(2022年修订版)：国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心通告2022年第12号[Z].

　　[10]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.《医疗器械分类目录》子目录11、12、13、14、15、17、22相关产品临床评价推荐路径：国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心通告2022年第20号[Z].

　　[11]国家药品监督管理局医疗器械审评中心.医疗器械软件注册审查指导原则(2022年修订版);国家药监局器审中心通告2022年第9号[Z].

　　[12]国家药品监督管理局医疗器械审评中心.以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则;国家药监局器审中心通告2022年第3号[Z].

　　[13]国家药品监督管理局医疗器械审评中心.以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性、定量及体外释放研究注册审查指导原则;国家药监局器审中心通告2022年第3号[Z].

　　[14]U.S. Food and Drug Administration, Center for Devices and Radiological Health. Guidance for the Submission of Research and Marketing Applications for Permanent Pacemaker Leads and for Pacemaker Lead Adaptor 510(k) Submissions. Guidance Document No.372.

　　[13]GB/T 42062,医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].

　　附件 1

　　风险管理

　　按照GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》标准的要求，针对电极导线的安全特征，从能量危险(源)、生物学和化学危险(源)、操作危险(源)、信息危险(源)等方面，对产品风险进行全面分析并阐述相应的防范措施。电极导线常见危险举例如下，申请人应根据申报产品实际情况进行完善。

　　1. 导线断裂与绝缘破损：在长期应用中由于不可预期的故障发生，可能有潜在的致命的风险，必须在选材和制造过程中加以考虑。

　　2.心脏穿孔：如导线太硬、主动电极裸露部分太长、头端电极直径过小、过尖锐会引起心肌穿孔。

　　3.电极导线脱位：L型心房被动电极塑形不佳、导线过软、翼状材料刚度不足、主动电极导线裸露部分太短或转出不足脱落。

　　4.电极头脱落：在植入过程中头端电极的焊接断裂-顶端松动甚至脱落，导致电极头与导电体丧失电连接，其后果等同于断裂。

　　5.插入困难和造成血管损伤：电极导线外表粗糙，粗细不匀有凸缘或毛刺。

　　6.起搏阈值升高：头端电极与心内膜贴靠不良或激素电极装药量不足。

　　7.感知不良：电极表面涂层质量差、结构异常(粗细、凸边缘锐利、电极导线外表粗糙)。

　　8.血管损伤：头端电极、多个环电极边缘锐利。

　　9.主动固定螺旋升角太大：固定不良造成脱位或穿孔。

　　10.左室电极导线应考虑因塑形欠佳对固定的影响。

　　11.电极不能感知：如电极环太小、表面涂层碎裂脱落。

　　12.药物电极装药量过多过少对病人影响。

　　13.医生的植入技术和病人独特的心脏结构等。

　　申请人应将以上危险情况纳入风险管理，使剩余风险和总体风险控制在可接受准则的范围内。

　　附件2

　　电极导线适用的标准

　　GB 16174.1 手术植入物 有源植入式医疗器械 第1部分：安全、标记和制造商所提供信息的通用要求

　　GB 16174.2 手术植入物 有源植入式医疗器械 第2部分：心脏起搏器

　　YY/T 1874 有源植入式医疗器械 电磁兼容 植入式心脏起搏器、植入式心律转复除颤器和心脏再同步器械的电磁兼容测试细则

　　YY/T 0492 植入式电极导线

　　YY/T 0491 心脏起搏器 植入式心脏起搏器用的小截面连接器

　　YY/T 0972 有源植入医疗器械 植入式心律调节设备用四极连接器系统 尺寸和试验要求

　　YY/T 1935 磁共振环境中植入式心脏起搏器及心律转复除颤器的安全要求和测试方法

　　附件3

　　动物试验

　　动物试验目的主要是评价电极导线的有效性和安全性。

　　配套使用的植入式脉冲发生器的模式或特征变化，导致电极导线的连接方式或用途发生改变时，由动物试验可以验证设备的功能、工艺、技术参数时，可考虑进行动物试验(根据产品改变的具体情况)。

　　动物试验的设计应尽量接近该器械在人体中的预期用途。应植入至少每组6例以上的动物/电极导线，同时观察急性期和慢性期指标，急性期1个月，慢性期3～6个月。应选择具有代表性的产品型号，如主动固定式和被动固定式、单极和双极分别进行验证。以便于得出有效的结论。

　　建议与电极导线配合使用的起搏器是已经过注册批准的，如是未批准的起搏器，则试验时应考虑该起搏器对试验结果的影响。

　　参考《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》设计并开展动物试验，提交动物试验方案及报告。

　　一、动物试验的内容

　　1. 研究目标

　　1.1电极导线阻抗测量

　　验证电极导线在活体环境中, 能按照设计实现阻抗测量功能(例如极性确认、极性配置等)。

　　1.2对制造商标称的电极导线功能指标进行评估。

　　1.3感染控制

　　植入过程应按照临床使用要求在无菌环境下实施。对可疑的植入部位的感染，通过对潜在病原体的培养和鉴定进行评价。

　　1.4电极导线植入位置验证

　　对电极导线的植入位置进行确认，可采用影像学及心腔内、体表心电图等方式。

　　2. 动物选择及试验过程

　　2.1试验基本条件

　　具备外科无菌手术条件，建议采用试验用犬、猪、羊等通用动物。

　　2.2模型制备

　　根据需要建立合适的动物试验模型来满足对试验产品主要功能验证的需要。建议每个型号电极导线的试验动物不少于6只。体表心电图和腔内心电图显示房室分离并持续保持，即模型制备成功。模型稳定性的评价：动物实验期间，体表心电图仍稳定地表现为Ⅲ°房室传导阻滞(Ⅲ°AVB)。

　　2.3电极导线植入方法及时间

　　按照人体临床使用的电极导线植入方法进行植入，植入后观察时间3到6个月，根据试验内容及目的确定。

　　2.4已上市电极导线发生特性改变时如头端面积、极间距等，制造商可根据其改变的具体情况酌情选择试验动物，但得到的试验结果应能支持新特性的临床安全有效性。

　　3. 试验需记录的电生理指标

　　电极导线的电性能指标;动物的生理指标监测;试验后电极导线外观(如变性、破损、组织粘连、血液渗入等)和植入部位情况(如组织增生、包裹、炎症等)的观察和分析。

　　二、动物试验分析评价及结论

　　制造商需对取得的动物试验数据进行最终的风险分析及评价，并得出研究结论。在试验时应对试验动物使用生理参数监护仪，监测动物的生理指标。试验结束后，对取出电极导线的外观和植入部位进行观察和分析。动物心脏应被完整切离并检查是否存在任何病变和/或损伤。提供描述手术前后动物活动情况的摘要。

　　因电极导线的一些功能特性依赖于起搏器，故电极导线的状态与起搏器的效能、安全性有关，建议进行以下方面评价，记录、分析检测数据以验证电极导线的功能和安全特性。

　　1. 感知

　　1.1通过足够的观察时间，评价感知的稳定性。

　　1.2用程控仪或起搏分析仪对感知的P、R波进行测量。

　　1.3如电极导线具有特殊功能，需进行评价。

　　2. 起搏管理

　　通过起搏器起搏管理功能，评价电极导线的稳定性和可靠性。

　　3. 电极导线阻抗测量

　　通过足够的观察时间，验证电极导线阻抗趋势的稳定性。

　　验证电极导线在活体环境中能否按照设计实现阻抗测量。

　　4. 植入性检测

　　在活体环境下用程控仪验证植入物性能特征。

　　5. 感染控制

　　对植入部位的可疑感染，通过对潜在病原体的培养和鉴定加以评价。

　　6. 电极导线植入部位验证

　　对电极导线的植入部位，采用X射线成像技术进行确认。

　　附件4

　　临床试验

　　电极导线产品的临床试验分为探索性试验和确证性试验。

　　1. 探索性试验

　　电极导线属于高风险产品，因此应首先进行探索性试验研究。探索性试验有时需要更为灵活可变的方法进行设计并对数据进行分析, 以便根据逐渐积累的结果为后期的确证性试验设计提供相应的信息。探索性试验应有清晰和明确的研究目标。虽然探索性试验对有效性的验证有参考价值，但不能作为证明有效性的正式依据，医疗器械产品的安全性和有效性需通过确证性试验才能得到证实。

　　设计探索性试验方案时建议注意以下几点：

　　(1)探索性试验不一定是一个试验。

　　(2)可以在单个临床试验单位进行，可不设立对照组。

　　(3)受试人群的选择应是适应证目标人群中临床症状简单、耐受能力强、临床操作安全的人群。

　　(4)首次应用于人体试验研究的探索性试验的每个型号的样本量一般不应少于10例，旨在初步观察产品的安全性和耐受性。

　　(5)探索性试验应以安全性评价为主要目的，建议特别关注围手术期的不良事件(如：主要的心脏事件)和三个月内的电极导线各项参数。

　　(6)探索性试验中如出现不良事件及严重副作用后应当如实、及时报告;同时，临床试验人员应当及时做出临床判断，采取措施，保护受试者利益;必要时，伦理委员会有权立即中止临床试验。

　　探索性试验结束后，制造商应对数据进行统计分析，根据分析结果决定是否进行进一步临床试验(确证性试验或重新开展探索性试验)。

　　2. 确证性试验

　　经过探索性试验研究后，安全性和耐受性得到初步证实的产品可继续进行确证性试验。对于同一制造商已有同类产品批准上市，其主要功能原理已经过医学证实，安全性和有效性基本可以预见的产品或以扩大适应证(如果是全新的适应证，应进行探索性试验)、减少禁忌症为目的的产品可直接进行确证性试验研究。

　　确证性试验是一种事先提出假设并对其进行统计显著性检验的研究方式，确证性临床试验方案设计应以科学性为基础，客观、真实的评价被试器械的安全性和有效性。建议采用前瞻性、多中心随机对照临床试验进确证性研究。方法如下：

随机对照临床试验——

　　作为临床试验设计的金标准，随机对照临床试验可以有效的避免由于基线人口学特征、疾病史和伴随用药治疗等混杂因素，可能对试验结果造成的影响，也可减少由于术者操作水平不同所导致的疗效和安全性的差异。因此，建议采用前瞻性、多中心、随机对照临床试验进行以上市注册为目的的确证性研究。

　　对照组应选择中国已经批准上市的同种或同类产品，其主要功能原理必须与受试产品匹配。如没有相同适应证或禁忌症、相同规格型号的产品作为对照组，对照组可以采用最接近受试产品的治疗产品或治疗相同适应证的其他治疗手段。

　　在确证性研究阶段，为了避免研究偏性、并能够与同类产品进行对比，不建议采用历史对照或自身前后对照等的试验设计方式。

　　3. 评价指标及评价原则

　　对于任一电极导线，需要对起搏阈值、起搏稳定性、感知阈值、起搏阻抗及阻抗稳定性五个方面进行评价，观察时间至少为6个月。

　　3.1 主要疗效评价指标

　　主要疗效评价指标为“6个月时有效起搏率”，定义为：6个月时有效起搏人数/所有被试人数*100%。

　　“有效起搏”定义为：某一病人电极导线下述五方面评价指标(起搏阈值、起搏稳定性、感知阈值、起搏阻抗及阻抗稳定性)在表1(指标及其评价时间点)均满足评价原则中的要求，该病人计为“有效起搏”。

　　3.2评价原则

　　五方面指标(起搏阈值、起搏稳定性、感知阈值、起搏阻抗及阻抗稳定性)评价原则为：

　　①起搏阈值(术后即刻)：右心房起搏电压阈值在脉宽为0.5毫秒时)，小于等于1.5伏，右心室在脉宽为0.5ms时，小于等于1.0伏;左心室起搏电压阈值在脉宽为0.5毫秒时，小于等于3.5伏。

　　②起搏稳定性(术后一周、3、6个月各随访点)：右心房起搏电压阈值在脉宽为0.5毫秒时)，小于等于2.0伏(向上波动不超过20%)，右心室在脉宽为0.5ms时，小于等于1.5伏(向上波动不超过20%);左心室起搏电压阈值在脉宽为0.5毫秒时，小于等于6.0伏。

　　③感知阈值(术后即刻)：右心房大于等于1.5毫伏;右心室大于等于4毫伏;左心室大于等于4毫伏;

　　④电极导线起搏阻抗值(术后即刻)：正常值300～1500欧姆，高阻抗电极正常值450～2000欧姆;典型完全断裂时阻抗大于2500～3000欧姆,电极保护层破裂时阻抗小于200欧姆。

　　⑤电极导线起搏阻抗稳定性(术后一周、3、6个月各随访点)：正常值300～1500欧姆，高阻抗电极正常值450～2000欧姆;典型完全断裂时阻抗大于2500～3000欧姆,电极保护层破裂时阻抗小于200欧姆。

　　只有当程控仪测量的每一受试者上述五方面指标每一时点全部达到评价原则要求时，才认为被试产品的起搏有效性能够满足临床要求，达到“有效起搏”。表1列出了每一指标的评价时间点，以上每个测试均应用统一的测试方法。

　　表1 电极导线评价指标及时间点

指标	术后即刻	1周	3个月	6个月
起搏阈值	√
起搏稳定性		√	√	√
感知阈值	√
起搏阻抗	√
阻抗稳定性		√	√	√

　　对于表1中分别含有3个评价时间点的指标“起搏稳定性”和“阻抗稳定性”，要求每一项指标中，至少有2个及以上的时间点满足评价原则中的要求，方可计为该指标达标，否则，该指标计为失败。

　　3.3次要评价指标

　　除主要疗效评价指标以外，通常还应对次要疗效和安全性指标进行评价，一般电极导线试验中建议考虑评价以下次要指标：电极导线的手术成功指标、术后安全性指标、术后有效性指标。

　　手术成功指标用于评价手术完成后达到满意的即刻治疗结果。

　　术后安全性指标用于评价现有医学水平下常规的安全性。电极导线临床试验的安全性指标主要是植入后的不良事件及并发症。安全性指标是临床试验中的强制性观察项目。当主要不良事件发生率和并发症明显高于现有指标，应立即报告伦理委员会，停止试验，由伦理委员会决定是否中止试验。

　　4. 统计学考虑

　　数据分析时应考虑数据的完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的受试者必须纳入最终的统计分析。数据的剔除或在原始数据上所进行的任何处理必须有科学依据和详细说明。临床试验的数据分析应基于不同的分析集，通常包括全分析集(Full Analysis Set，FAS)、符合方案集(Per Protocol Set，PPS)和安全集(Safety Set，SS)，研究方案中应明确各分析集的定义。对于全分析集中的脱落病例，其主要研究终点的缺失值的填补方法应在方案中予以说明，建议采用不同的缺失数据结转方法进行灵敏度分析，以评价缺失数据对研究结果稳定性的影响。

　　临床试验数据的分析应采用国内外公认的经典统计方法。临床试验方案应该明确统计检验的类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值等，界值的确定应有依据。

　　对于主要研究终点，统计结果需采用点估计及相应的95%可信区间进行评价。不能仅将p值作为对主要研究终点进行评价的依据。

　　由于是多中心随机对照临床试验，分析时还必须考虑中心效应，以及可能存在的中心和治疗组别间的交互效应对研究结果造成的影响。

　　5. 临床试验实施与管理

　　临床试验实施过程中出现的任何不良事件应如实记录并判断同器械的关系，分析原因。对于严重不良事件应按照法规要求及时上报;同时临床试验人员应当及时作出临床判断，采取措施，保护受试者利益;必要时中止临床试验。无论是预期的还是非预期的不良事件，都应如实记录和报告。不良事件应作为结果变量参加临床试验的统计分析。

　　为了保证受试者的安全性和数据的完整性、真实性，建议采用基于互联网等方式的中央随机系统分配随机号，所有随机号不得二次使用。

　　6. 样本量确定依据

　　为了使得临床试验结果具有可重复性，试验样本量的确定必须符合统计学原则。研究方案中需要明确样本量的确定依据，并提供样本量计算时所采用的公式。

　　对于电极导线试验设计，如下样本量计算方法可供参考：

　　随机对照临床试验——

　　根据临床经验并结合既往研究报道，假设：对照组有效起搏率为95%(考虑到导线并发症的发生率)，非劣效界值为9.5%，则：当统计检验的显著性水平取5%、检验把握度(Power)为80%、研究过程中最大10%的脱落率时，按照统计学原则计算，每组需100例样本，两组共需200例。

　　样本量计算公式为：

　　公式中的为试验组的预期疗效水平，为对照组的预期疗效水平，，为非劣效界值，代表标准正态分布对应的分位数，对应统计检验的一类错误水平，在此取双侧0.05，而对应检验的二类错误水平，计算时取0.2。

　　制造商可根据各自申报的产品特点，提供样本量确定依据。在试验设计中，为了规避试验失败的风险，应尽量避免通过高估被试产品预期有效率水平从而减小试验规模的方法。考虑到导线并发症的发生率，以及临床操作的复杂性可能导致的疗效指标缺失等情况所造成的研究把握度的降低，建议保守的估计被试产品的预期疗效水平。根据临床专家的共识，通常对照组的预期疗效(有效起搏率)水平不应超过95%。