体外诊断试剂临床试验的流程及要点

　　新冠肺炎疫情发生以来，相关药械企业为满足诊断需求，加速研发生产新冠肺炎诊断产品；特别是作为确诊新冠肺炎的主要产品——新冠肺炎体外诊断试剂盒，国家药监部门对其注册申请启动了应急审批措施，但对企业来说，如何尽快进行提交注册申请成了当务之急，其中临床试验是体外诊断产品注册前最耗时耗力的环节之一（体外诊断试剂临床试验划分在医疗器械临床试验类）。为帮助企业节约时间等成本，本文就根据《医疗器械监督管理条例》、《体外诊断试剂注册管理办法》和《体外诊断试剂临床试验（研究）技术指导原则》等法规，对其临床试验流程及要点进行了梳理，供大家参考。

体外诊断试剂临床试验的流程图

　　体外诊断试剂临床试验的流程及要点

　　一、起草临床试验方案

　　2014年9月11日发布的《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》及2018年11月22日发布的《体外诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿）》中均对临床试验方案的内容、基本格式、试验方法、样本量等作了详细要求，以最新的征求意见稿为例，临床试验方案内容应当包含：

　　1. 一般信息（包括产品信息、临床试验开展的时间和人员等相关信息、申办者相关信息等）；
　　2. 临床试验的背景资料；
　　3. 临床试验目的；
　　4. 临床试验设计（包括临床试验方法、临床参考标准的确定或对比试剂的选择、确认方法的选择（如有）、临床试验机构选择、受试者选择标准、样本量估算、样本量分配、临床评价指标、统计学分析方法等）；
　　5. 临床试验管理：包括临床试验流程、偏倚的控制、临床试验前培训、临床试验质量控制、数据管理、样本管理、不良事件可能性的分析、以及对不良事件和产品缺陷报告的规定等；
　　6. 对临床试验方案修订的规定；
　　7. 临床试验涉及的伦理问题和说明以及知情同意书文本（如有）；
　　8. 其他需要说明的内容。

　　方案设计的核心点包括但不限于参照系统选择，入排标准制定、干扰样本确定、伦理问题考虑，样本量确定，偏倚控制等等。对于样本量，Stone2认为，按照统计学和最低样本量来估计。

　　二、筛选临床试验机构

　　1. IVD临床试验需要在“医疗器械临床试验机构备案管理信息系统”已备案的机构中选择；相关科室或主要研究者（PI）也需要备案。（如PI未备案建议与医疗机构办公室沟通，在系统中增加研究者信息，一般一周内即可完成。）
　　2. 在筛选临床试验机构时，一定要结合产品实际，充分了解考核试剂在该医疗机构的检验情况，避免需要长时间收集阳性样本的情况出现。同时还应考虑地域、人群分布等因素是否对试验有影响。
　　3. 确定研究中心之后，充分了解科室的试验条件、人员专业、技术水平是否满足要求、该医院的试验管理流程，以及试验人员的积极性（避免试验人员不配合，导致临床试验被动延迟）。
　　4. 预约时间，携带详细的产品资料（如产品说明书、研究者手册、临床试验方案等）上门拜访，若条件允许，还可携带产品的样品。
　　5. 在进行多中心试验时，一般选择综合实力较强的机构作为牵头单位。

　　三、提交立项申请

　　与相关机构办公室联系，按照要求准备相关文件，进行立项申请。不同医院程序不一样，但也大同小异。

　　四、伦理审批

　　1. 取得相关机构办公室的立项审批书后，应立即向伦理办公室伦理申请。
　　2. 对于体外诊断试剂来说，使用的样本可能是样本库的样本，或者新采集的样本。有些试验是使用检验科的剩余样本，因此需要沟通是否可以申请免知情同意。

　　五、签订临床试验协议

　　1. 在申请伦理的时候可以同步申请协议的审签，协议磋商与签订一般需要一个月左右。
　　2. 协议中要写明试验名称、试验起止时间、例数、费用、付款方式等信息，通常机构办会提供院方的模板。
　　3. 取得伦理批件与临床试验协议之后，要去省局备案。
　　4. 外资合资单位还要去遗传办备案或者审批。

　　六、物资和试剂、相关设备到位

　　1. 临床试验物资包括文件、温度计等。
　　2. 试剂包括考核试剂和比对试剂。配套用的相关设备也应该到位。
　　3.研究者文件夹含研究者手册、临床试验方案、记录试验的表格等都应包含在内。
　　4. 体外诊断试剂通常有储存温度的要求，因此在运输过程中可以使用实时温度计，保证产品被顺利接收。与相关部门和人员交接时应填写相关记录，保存在研究者文件夹中备查。

　　七、项目启动会与人员培训

　　1、物资到位后，申办方人员提前与主要研究者和各位试验参与人员以及机构召开研究前会议。主要介绍：
　　（1）试验方案；
　　（2）考核试剂和比对试剂相关信息等；
　　（3）明确研究分工，规定各自的职责，检测人，复核人等；
　　（4）详细介绍试验的操作规程；
　　（5）试验数据的记录与报告；病例报告表的填写规范；
　　（6）不良事件的处理等。

　　2、培训是从理论上让试验人员熟悉产品的过程，任何在试验过程中新增加的研究人员都必须通过培训并保存相关的培训记录。

　　八、预试验

　　预试验是以实际操作让试验人员熟悉产品的过程，使试验人员熟悉试验结果的判定标准。预试验的实验结果不纳入试验统计结果中。

　　九、临床试验

　　1、样本筛选和入组、保存。
　　试验中的样本需严格按照产品说明书的要求入组。按照温度要求保存或者冻存。

　　2、样本预处理、检测和溯源。
　　（1）样本的预处理要严格按照说明书开展，不能多次冻融。
　　（2）溯源要求入组样本的唯一性。
　　同一受试者不同时间采集的样本不能作为多例样本入组。因此应详细记录患者病案号与样本条码号，才能分辨该样本是否符合溯源上的唯一。
　　（3）样本和试剂使用完，都需要销毁。
　　（4）数据记录。
　　1）每一次试验都应详细记录结果数据。
　　2）在修改错误时还应保持原错误处清晰可见，并在正确书写旁注明错误原因，修改者姓名和日期；检测人和复核人签字。
　　3）每天记录温度。

　　十、试验结题

　　（1）试验完成后，应将剩余试剂和设备退回申办方或委托研究者按规定销毁。
　　（2）主要研究者向机构办和伦理办发起结题申请。
　　（3）申办方协助研究者完善资料并按流程归档，一般需要十个工作日左右。

　　十一、报告签章

　　报告的格式在《体外诊断试剂临床试验指导原则》和《立卷审查》中有要求。由PI撰写临床试验报告、统计学签字，附上简历和原始数据。

　　来源：迈卓德大器械注册与临床

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