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【精品】一文搞懂临床试验方案偏离

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来源:飞速度医疗器械咨询  发布时间:2020-06-16  浏览:

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  临床试验中偏离方案(PD)的情况时有发生,难以避免。药物GCP和医疗器械临床试验质量管理规范对于方案偏离的描述各有千秋,实质性却相同。导致出现方案偏离的原因有像新冠肺炎影响的客观因素,亦有如方案设计或执行疏漏的主观因素,不管是哪种情况,都对临床试验质量产生不利影响。本文从方案偏离的定义、形式、分级、常见PD类型、PD上报流程、解决方案及案例助您解决疑问,文中含大量思维导图,希望对您有所帮助!

临床试验方案偏离

  一、名词区分

  《药物临床试验伦理审查工作指导原则》中称为“不依从/违背方案”:指对伦理委员会批准试验方案的所有偏离,并且这种偏离没有获得伦理委员会的事先批准,或者不依从/违背人体受试者保护规定和伦理委员会要求的情况。;
  《医疗器械临床试验质量管理规范》中描述为“偏离”:是指有意或者无意地未遵循临床试验方案要求的情形。;
  《ICH GCP》中描述为“方案偏离”;

方案偏离不同法规定义

  目前器械业内“PD方案偏离”与“PV方案违背”并未有相关法规未作出明确区别,因此本文后续描述均为方案偏离。药物GCP也未规定何谓方案偏离,但器械GCP与药物GCP法规内容无实质性差异。
  参考法规:中国医疗器械GCP、ISO14155、ICH-GCP\FDA等。

  二、定义

  方案偏离定义:指有意/无意的未遵循临床试验方案要求的情形。
  解读:临床试验不同于常规医学诊疗,临床试验的主要目的是追求科学性,要求严格按照方案规定进行;而医生常规医学诊疗主要目的是为了患者治愈/受益,会根据患者病情来进行相应诊疗措施的改变。因此在临床试验过程中,因医生固有习惯、患者依从性等不确定因素,会出现疑似偏离行为。

  目的 至上原则 是否可根据病情发展变化诊疗方式?
临床试验 收集部分患者临床诊疗信息 方案至上(符合伦理前提下) 不可,一般强调无偏差遵从方案,如需改变诊疗方式则需①退出试验,②伦理申请(或事后上报),③修改方案; 属于干预性研究
常规诊疗 单例患者治愈 患者受益至上 可以

  干预研究:实验流行病学亦称干预研究,是指以人群为研究对象,以医院、社区、工厂、学校等现场为“实验室”的实验性研究。概述的讲,就是存在外在规定分组,施加干预措施。

  三、形式

  根据器械法规,方案偏离主要有三种形式:请求偏离、报告偏离,偏离报告。

方案偏离形式

  四、偏离管理

  1、方案偏离分类

  PD按发生的责任主体可分为:1)研究者/研究机构不依从的PD;2)受试者不依从的PD;3)申办者方面的不依从的PD。
  PD按严重程度分:1)重要(严重)方案偏离:指严重影响受试者权益、安全和健康或者临床试验科学性;2)轻微方案偏离:未被定义为重要方案偏离,目前对数据质量和完整性无影响/可忽略的影响,但同类多次发生时需要进行重新评估,有可能会分类为重要方案偏离。
  注意:重要PD(PD即方案偏离)一般需要在临床总结报告中进行报告,而轻微PD可以不在临床总结报告中报告。另外,轻度或重度偏离法规上没有明确的规定,可按照试验方案规定、申办者/CRO/研究机构SOP执行。

  2、常见PD类型

常见PD类型

  3、PD的上报形式

  器械GCP规定,方案偏离主要有三种形式:请求偏离、报告偏离,偏离报告。

PD上报形式

  不同于SAE的上报,目前国内尚未对方案偏离的上报作明确规定,法规中仅描述了“及时”上报的要求。目前方案偏离大部分是监查员在监查工作中发现并上报,其及时性受限于监查频率,因此,保证每月1次的监查频率很重要。

PD的上报流程

  4、上报内容

方案偏离/违背报告

  5、解决措施

方案偏离解决措施

  五、方案偏离pk科研不端

  科研不端:在临床研究中心故意伪造、篡改/删除研究数据或记录。

  相同点 不同点
方案偏离 损害研究科学有效性 ①偏离方案
②绝大部分是可以谅解的行为
③主体可以是申办者、研究者、受试者
科研不端 ①偏离方案 + 违背道德
②不可接受的行为
③主体是实施不端行为的主体

  六、案例思考

  案例:心内科 III 期药物临床试验,在方案的“用药规范”中,原句为“建议使用“阿司匹林”、“氯吡格雷”抗凝治疗”。研究者使用的是“替格瑞洛”,涉及到用药问题,因而 CRA 判定研究者存在重要的违背方案,并要求研究者上报伦理委员会审查。
  解决方案:伦理委员会审查时发现,该案例①方案中并没有明确规定不可以使用替格瑞洛‖抗凝治疗;②研究者在申述案例时,提出临床上使用的替格瑞洛,虽然是临床习惯用药,但是也是根据指南推荐使用的最新的效果好抗凝药物。伦理委员会委员认为:方案中只是建议使用,并没有说必须使用“阿司匹林”、“氯吡格雷”。为进一步明确事实,探讨方案的科学性,以及保障受试者的权益,伦理委员会召集申办方、研究者、CRA 共同会议,经充分的讨论,申办方和 CRA 认为该事件判定为方案违背确实不妥,首先没有跟进指南,其次用药规范的指导用语欠严谨。
  来源:小正医学-Mou

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