教你如何真正读懂一本临床试验方案

临床试验的实施都是严格按照方案进行的，了解一个项目的全貌一般是通过方案，从背景研究、产品信息、试验设计到统计分析每一步都特别重要。

进入项目前CRA都会接受方案培训，但面对像一本书的方案，如何短时间内掌握与日常工作相关的关键点，在研究实施过程中不断加深自己对方案的理解，使自己在和机构、伦理和研究人员沟通时自信高效，是每个成熟CRA的必经之路。

根据ICH-GCP，临床试验方案内容需要包含：

1、 一般信息：题目、编号、日期、版本，申办者、研究中心、实验室等等

2、 背景信息：试验用药名称和描述，非临床研究中的潜在临床意义及与临床试验中的发现，已知的或潜在的风险、利益，等

3、 试验目标和目的：详细描述试验的目标和目的

4、 试验设计：

主要终点和次要终点

试验的类型/设计的描述（如双盲、安慰剂对照、平行设计等），试验设计流程图、操作步骤及试验阶段示意图

为减少偏移采取的措施（设盲和随机）

试验治疗和试验用药的剂量及给药方案的描述，还包括对试验用药剂型、包装及标签的描述

受试者参加试验的预估持续时间，以及对试验流程的说明，包括随访，检查项目、采集样本种类

试验的随机方法和破盲规程

源数据确认

5、 受试者的选择和退出

入选、排除、退出、终止标准

退出试验的受试者如何随访

6、 受试者的治疗

受试者随访期给予的治疗

试验期间禁止的药物和允许的药物（包括急救药物）

监查受试者依从性的规程

7、 有效性评价

8、 安全性评价

9、 统计

10、 直接查阅原始数据

11、 质量控制和质量保证

12、 伦理学

13、 数据处理和记录保存

14、 财务和保险

15、 出版策略

16、 补充

首先是方案名称，方案名称就能清晰了解试验的设计这里先给大家普及下基本知识，循证医学等级最高的试验是RCT试验及随机对照试验，需要遵循三个原则及随机、对照、盲法，所以方案名称中的方法是围绕这三个点来描述的，这里我们举一个例子：试验登记平台随便找一个方案名称：评价注射用****单剂给药、多剂连续静脉输注给药在中国健康受试者中的安全性、耐受性和药代动力学特征的单中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增I期临床试验，前面部分是对试验流程和人群的描述，单中心、随机、双盲、安慰剂对照是对方法学的描述。

中心是指参与的医院，一个医院参与即单中心，多个医院参与及多中心，如果是涉及多个国家参与及国际多中心。

随机就不解释了。

双盲即采用了盲法，若受试者不知道自己被分在了试验组还是对照组但是研究者知道，称为单盲。受试者和研究者都不知道受试者所在的组，称为双盲。受试者、研究者、收集人员及统计分析人员皆不知道称为三盲。单盲和三盲比较少见，试验较多的是双盲，因为有些情况双盲试验难以进行，所以采用模拟手段，如研究药物是药片，对照药物是注射剂，以及对照药物和试验药物差异太大，就需要采用双盲双模拟，做出试验药物和对照药物的安慰剂，试验组服用试验药物和对照药物安慰剂，对照组服用对照药物和试验药物安慰剂，以维持双盲，还有些静脉给药的项目需要配药，无法对配药人员采用盲法需设立非盲团队以维持双盲，没有采用盲法成为开放试验。

对照也是字面意思，没有对照组，只有一个组别称为单臂试验。

安慰剂是指对试验研究的适应症无治疗作用的片、丸、针剂等。一般是面粉、生理盐水等，注意是要对研究的适应症无治疗作用，如在治疗脱水的临床试验中，生理盐水就不属于安慰剂，在治疗肺癌的临床试验中钙片也可以是安慰剂。

了解完基础的知识内容，那么具体需要关注哪些内容，才能更好更快读懂一本方案呢？

1、方案摘要是快速了解项目的窗口

参加到一项新研究，拿到一本新方案时，第一时间快速阅读方案摘要部分，包括研究的背景简介、临床前及现有临床数据、研究目的及终点、研究设计、研究期限、病例数、研究药物及入排标准、评估流程等。通过快速阅读掌握整个研究的全貌，达到快速和中心研究人员及机构或伦理的沟通，了解中心的病源、人员、场地、实验室、监管等信息。

2、了解目标适应症

在加入研究进行方案培训过程中，简单了解目标适应症当下的治疗标准，如果是肿瘤研究，可在NCCN、CSCO、教材中找到相应介绍，并能从中看到该目标适应症的发病情况、诊疗标准和发展等。通过对治疗现状的了解，加深对方案设计的理解，在和研究者沟通时能跟上对方思路，能够向医学提出专业问题，提高自己的专业储备。对标准治疗的了解，也有助于跟上研究者的思路，提升自己的专业度，赢得研究者的信任，促进良性筛选。

3、精读入选标准和排除标准

如有的研究要求定期检测心脏功能中的QTC间期，其考虑是在既往临床前研究及现有临床数据中，观察到研究药物对心脏功能有影响。所以，需要在入选和排除标准中根据已有安全性数据设定一个安全范围，并在整个研究过程中密切监控，以便将受试者的安全风险控制在最低。只有充分理解了每条入选和排除标准，才能在每一个潜在患者筛选中做到火眼金睛，把合格的受试者纳入进来，把不合格的排除掉。

4、精读研究药物部分

包括药物储存、给药方法、允许的伴随用药、禁忌用药等。在首次接受方案培训中，要勇于并擅于提问，只有多了解设计背后的考虑，才能做好中心的培训，保证受试者的安全，同时也减少方案违背。

通常药物储存与药物理化特性有关，与已有的长期稳定性数据有关，给药方法与药物的特性有关，比如有的药物只能设计成注射剂，只能通过特定的方式进行给药。例如肿瘤免疫治疗药物，通常要将其他免疫类药物或是抗肿瘤药物排除在外，以减少其他免疫途径对研究疗效或是受试者安全性的影响。

5、了解研究终点及终点指标的评估

每项临床研究都是为了验证研究药物的安全性和疗效，并根据已有产品特性，由统计学根据终点指标设计达到终点指标所需的病例数。疗效指标根据目标适应症不同而不同，以肿瘤临床研究为例，实体瘤通用的是RECIST1.1，淋巴瘤是Lugano2014。肿瘤的疗效评估与其他非肿瘤研究相比，会更复杂一些，需要影像等检查确认。熟读研究终点及终点指标，保证基线及研究过程中疗效的及时评估，是所有临床研究判定是否达到预期的核心关键数据，如果缺失，会直接影响研究目标的达成，甚至使整个研究毁于一旦。

6、熟读安全性指标及特殊AE及SAE的报告要求。

安全性报告是CRA所熟知的部分，需要注意的是，除要了解AE和SAE的报告时限，做到及时报告外，通过对方案中安全性指标的熟读并牢记于心，在监查中及时发现安全性相关检查如实验室检查按方案要求进行检查，并且不断培训研究者及CRC了解与研究相关的特殊安全性指标，并提醒研究者及时评估异常有临床意义的检查值，对达到SAE的异常值能第一时间发现，并及时报告该SAE。

7、熟悉研究流程。

CRA常见的误区是只看研究流程，对以上6点缺乏敏感性，对需要重点关注的内容不能在监查中第1时间发现，失去了纠正和预防的第一时间，对受试者合格性安全性有潜在风险，使中心数据质量难以得到有效地保证。正确的顺序是在通读以上内容后，再逐项对照研究流程，看是否有正文与研究流程不一致的地方，如果有第一时间和医学及项目组确认，把标准的规程确定下来，并向研究中心人员澄清并及时记录下来，确保研究在中心按方案实施。

综上，加入一项新的临床研究，拿到一本方案时，要第一时间通读方案摘要部分，在方案培训时勇于提出问题，了解目标适应症当前治疗的标准及进展，在研究实施过程中熟读精读入选标准/排除标准、研究药物、研究终点及终点指标的评估、安全性部分，并结合上述几部分熟悉研究流程，从而真正读懂一本方案。