2021年医疗器械注册质量管理体系中常见验证要求

　　引言：在医疗器械注册质量管理体系体考中，老师的学历、专业、工作履历的不同，对验证管控的理解和要求见仁见智，差异很大。当然，验证本身也是医疗器械质量管理体系中的难点之一。鉴于此，本文仅作为一般讲解用途，不代表权威或者官方观点。

　　《医疗器械监督管理条例》要求“医疗器械生产质量管理规范应当对医疗器械的设计开发、生产设备条件、原材料采购、生产过程控制、企业的机构设置和人员配备等影响医疗器械安全、有效的事项作出明确规定”。《医疗器械生产质量管理规范》中定义验证为“通过提供客观证据对规定要求已得到满足的认定”。验证的概念在药品生产领域已经有了较长时间的应用，并有不少专业论著出版。医疗器械生产领域的验证工作可以参考和借鉴药品生产领域验证工作的经验。

一、验证的工作流程

　　医疗器械生产验证工作一般的开展流程有5 个步骤，验证实施流程表(见表1)。特殊情况下，会有一些特殊步骤，比如验证发现了问题，会加入预防和纠正措施等。

　　1.确认验证目的：

　　验证工作首先要确定具体的验证目的，比如工艺验证，验证生产工艺的稳定性;灭菌验证，验证灭菌工艺的稳定性和灭菌效果。针对验证的目的来确定验证方式和制定验证计划。

　　2.明确验证方式

　　与药品生产验证类似，医疗器械验证主要有四种方式，前验证、同步验证、回顾性验证和再验证。根据验证目的的不同、产品的不同，对应选择不同的验证方式。比如，验证灭菌效果和工艺变更，应当进行前验证，这也是最主要选用的验证方式;对于取样规定较为完善，生产和工艺条件的监控比较好的情况，可以考虑选用同步验证;已经运行较长时间、更换设备、出现系统性偏差时，则应当进行再验证;而对于产品质量指标稳定性验证等方面，由于积累了足够的数据，可以选择回顾性验证。选择正确的验证方式对于验证工作非常重要，如果错误选择验证方式，会导致整个验证工作的失败。

　　3.制定验证计划

　　制定验证计划是验证工作的关键，决定整个验证工作如何开展的全局规划，应明确验证小组人员、验证时间安排、验证方法、验证数据的收集、验证结论的判断等信息，验证计划制定完成后需要经过相关内设部门和人员批准，批准后方能实施。验证计划是验证工作开展的纲领性文件，体现了整个验证的思路和方法，验证工作的成功与否，与验证计划的相关性非常大。

　　4.实施验证工作

　　根据经过批准的验证计划，验证小组成员和其他相关部门人员就要准备并开展验证工作，除了要严格按照验证计划进行、注意验证工作中的细节外，还特别要重视验证过程中的数据收集，很多看起来好像与结论不相关的数据，在分析结论原因的时候反而更能说明问题。

　　5.形成验证报告

　　验证工作完成后，应当根据验证获得的数据进行分析，形成验证报告。验证报告须送请相关内设部门和人员审阅，签批后方才证明验证工作的完成。如果验证出现了与预期不一致的结果，需要结合验证中获得的数据进行分析，找到原因，调整验证计划，重新进行全部或部分验证工作。

二、工艺验证

　　工艺验证是医疗器械验证工作中最重要的一种，目的是用来验证采用的生产工艺能否稳定地生产出质量合格的产品。工艺验证是很多关键工序验证的综合，拟定工艺验证计划的一个重点就是确定关键工序。一般选取对产品质量影响最大，或者增加组件、关键线路连接等工序。

　　工艺验证持续整个医疗器械生产过程，一般采用前验证的方式进行，而且定期需要进行再验证。对于连续的多个工序，有两种验证方法，一种是每个批次都完成产品生产的整个工艺过程，对每个关键工序取样检测并监控生产设备的参数，产品的检测参数或者生产设备的参数应该在固定的范围内，如果工艺稳定可靠，进行工艺验证的多个批次(一般为三个批次)多个工序抽取的产品或监控都参数都在比较稳定的合格数值范围内。另一种验证方法是每个关键工序单独验证，都验证合格后再按照验证参数连续生产检测连续生产产品的质量，举例来说：一个产品生产工艺中有4 个关键工序，在工艺验证的时候是每一个单独进行验证。准备三个批次的待加工的样品，来做第一个工序的工艺验证。第一个工序验证合格后，将加工后的这三个批次样品进行第二个工序的工艺验证，第三、第四个工序验证类似进行。

　　目前大多数医疗器械生产企业多借鉴药品生产工艺验证的经验，采用第一种方法，但对于很多设备类医疗器械产品，特别是组合组装类的产品，第二种方法更能对工艺的关键步骤进行验证。

三、无菌验证

　　对于高风险类医疗器械产品，无菌验证尤为重要，它是用来验证采用的灭菌工艺(特殊情况下采用无菌生产工艺)能否确保最终上市的所有产品无菌，是确保临床安全使用的关键环节。无菌工艺验证的关键是确保所有产品都能有效灭菌、正常生产情况下采用的检验方法能及时发现灭菌设备的异常。

　　无菌工艺验证必须采用前验证的方式进行，要定期进行再验证(一般每年至少进行一次)，而且在生产过程中要对关键灭菌设备的关键参数进行监控。验证方法根据不同的灭菌设备有所不同，对于湿热灭菌设备要确定灭菌的温度、时间等工艺参数，验证在满载、半载和空载等不同装载状态下，灭菌柜不同位置的产品都能得到足够的热量(对于耐热产品一般F0 值应≥ 12 分钟);对于辐照灭菌设备要确定时间、剂量等工艺参数，验证在辐照设备内不同的位置都能得到足够的辐射剂量;对于环氧乙烷等化学灭菌设备要确定浓度、时间、温度等工艺参数，灭菌设备内不同装载方式下不同位置都能有效灭菌。灭菌验证应当采取物理检测手段和生物指示剂，灭菌后的微生物培养要有阳性对照和阴性对照，一般反复进行三次以上验证，每次验证所有样品均无菌方认为合格。

　　目前在医疗器械生产企业中环氧乙烷灭菌应用最为广泛，其中温度和湿度对环氧乙烷的灭菌效果影响较大，验证和日常生产中要注意监控相关条件，另外要注意环氧乙烷易燃易爆且对人体有毒，要在密闭设备进行并在灭菌后应进行充分的解析，一般环氧乙烷的工艺验证中纳入解析后的环氧乙烷残留量的检测。

　　特别强调的是，对于灭菌后的产品需要妥善处理，避免灭菌工序后染菌，经过灭菌工序的无菌产品出厂前均需要进行无菌检查。