从GMP谈企业质量管理体系

　　《药品生产质量管理规范》(GMP)第二条规定，企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的活动。随着现代创新技术及管理手段在制药业的应用，质量管理理念也在不断发展，经历了从质量检验到过程控制再到实施质量管理体系三个阶段。质量管理体系是通过对产品的整个生命周期中影响产品质量的所有因素进行管理，从而对产品的质量提供了全面有效的保证。

　　药品生产企业必须依据自身的特点建立质量管理体系，并保证其有效实施和不断完善，以确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。笔者结合平时监管实践，谈谈企业建立并有效实施质量管理体系的体会。

有效而健全的组织机构和足够数量及适当资质的人员是质量管理的保证

　　作为药品生产企业，必须建立与药品生产相适应的组织机构，并能有效运行。应当设立独立的质量管理部门，负责质量保证(QA)和质量控制(QC)。

　　QA负责各种质量标准、操作规程的审核批准，药品生产全过程的监督与控制，偏差和OOS的调查及处理，原辅包和成品检验报告的签发。QC负责检验方法的建立及质量标准的起草，原辅包和成品的取样、检验及检验报告的提供，且对结果的准确性及真实性负责。在生产企业管理层中的关键岗位，如生产管理负责人、质量管理负责人、质量授权人，必须具有药学或相关专业本科学历(或中级专业技术职称或执业药师资格)，具有至少三到五年从事药品生产和质量管理的实践经验，接受过相关的专业知识培训。应当明确规定每个部门和每个岗位的职责，并保证所有人员如车间QA人员、仓库管理人员、设备管理人员等明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训，才能对产品质量起到有效的保障作用。

　　案例：笔者在检查某企业时，发现其质量管理部门不是明确的独立机构，缺乏真正的决定权，有证据表明质量管理部门的决定常被生产部门或管理层否决;生产管理负责人无药学或相关专业本科学历(或中级专业技术职称或执业药师资格)，且对其负责的工作缺乏足够的实践经验;中药饮片检验人员的显微鉴别操作不熟练，调阅电脑中显微鉴别记录图片，有些图片不能明显反映相应的显微特征;QC检验人员进行中药饮片总灰分项目实际操作与电阻炉SOP规定不一致。

系统而全面的质量管理体系文件是企业各项质量活动的基本要素

　　文件管理是质量管理体系的基本要素，可保证企业各项质量活动有法可依、有章可循，使质量管理手段和方法制度化、程序化。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。

　　企业必须建立文件管理的操作规程，系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。操作规程的表述必须严谨、没有歧义，操作性强，比如物料的领用和传递、设备的维护和清洁、洁净区的更衣、产品的检验、偏差的处理等，才能保证所有人都能按照同样的程序执行相同的操作。SOP还需要在后来的生产过程中参照实际生产数据和经验，不断对其进行更新和完善。鼓励生产企业按照生产批号编制标准操作指导书(SOI)，可使生产过程中的所有SOP按照工艺流程串起来，这样就可按照SOI进行各种操作，既可保证所有人员执行相同的操作，又可杜绝对生产中出现的异常情况隐瞒不报现象。与GMP有关的所有文件必须经质量管理部门审核批准，文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致。批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录必须真实可靠，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。

　　案例：某企业现场进行板蓝根颗粒的制粒工序，其批生产记录未记录干混和湿混的时长以及摇摆制粒机使用筛网的目数;骨肽注射液稀配工序是用液位计量，批记录中未记录实际配液的液位高度，而是记录换算后的数值。

严格而规范的过程控制是保证产品质量的必要手段

1、必须有符合生产要求和受控的设施设备

　　厂房设施的合理布局、建造施工以及必要的维护能够为药品的生产和贮存等提供可靠保障，可以最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错。设备的生命周期从设计选型到采购、安装、测试、操作、维护、变更直至退役的全过程，质量体系中应具备相应系统对其进行控制和管理，确保它们始终处于一种稳定的受控状态，从而保证产品的质量。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀,不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。生产特殊性质的药品,如高致敏性药品、生物制品,必须采用专用或独立的厂房、生产设施和设备，如青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压;生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品、高活性化学药品必须使用独立的空气净化系统和设备,并与其他药品生产区严格分开。应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准,所得出的数据准确、可靠。

　　案例：某企业发酵虫草菌粉C线物料进出口与货梯之间无防鼠设施;综合提取车间H区流浸膏收膏洁净区内走廊墙壁部分有锈迹;前处理车间ST-005热风循环烘箱CT-C温度表显示故障，不能显示实际工作温度;停产的舒巴坦钠原料药车间A17室与走廊间的压差表故障，显示为25Pa，不能归零。

2.必须执行物料请验及产品放行制度

　　药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料必须符合相应的质量标准，必须有物料和产品批准放行的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行，并有记录，物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，并经质量管理部门批准后方可采购，产品的放行必须完成所有必需的检验并对每批药品进行质量评价。

　　案例：某企业于2019年3月18日启动变更增加主要物料L-脯氨酰胺供应商某公司，并于2019年7月13日购入该原料2527kg投入使用，但评估尚未完成审批流程;企业将处于待验状态的复方聚乙二醇电解质散(Ⅰ)放在成品合格区。

3.必须强化药品生产关键环节的控制和管理

　　所有药品的生产和包装必须按照批准的工艺规程和操作规程进行操作，每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度，如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产操作前，应当对前次清场情况进行确认，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。生产过程中应当尽可能在分隔的区域内生产不同品种的药品，采用阶段性生产方式，设置必要的气锁间和排风，空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制，液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成。

　　案例：某企业前处理车间、固体制剂车间等多处可见蚊虫;综合提取车间H区溶膏间夹层锅搅拌桨有污垢，清洁不彻底;原料药洁净区重结晶间清洁后的离心机有药粉残留;固体制剂车间中的瓶装间(洁净区)与外包区域(非洁净区)之间有传送带通道，未安装压差计。

4.必须评估任何偏差对产品质量的潜在影响

　　各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差产生。必须建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施。任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况必须及时记录，并评估其对产品质量的潜在影响。可根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分为重大偏差和次要偏差，对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。

　　案例：某企业偏差处理报告DH-1903-01中金银花含量测定时峰面积偏低，偏差分析原因是供试品溶液制备过程与标准核对时发现超声处理时将超声仪设置为：功率180W，频率20kHz，30分钟;而标准要求为超声处理功率250W，频率35kHz，30分钟。在预防纠正措施中未在批检验记录中对超声功率和频率参数进行核对。某企业第一次发生OOS的检验原始记录未归入OOS调查记录中。

5.必须建立CAPA系统

　　企业必须建立CAPA系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施，调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。CAPA系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺，调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因。建立CAPA，不仅要纠正某一个体性的缺陷，而且要找到导致缺陷的根本原因，采取主动性预防措施，防止同类缺陷再次发生。例如，同一设备反复发生故障，重复出现质量投诉，这种情况预示着程序本身可能存在缺陷，就单一偏差或投诉所采取的纠正措施不足以防止此类问题再次发生，这就需要采取一个系统化的管理方式，从更广和更深的层面分析原因并采取措施。

　　案例：某饮片生产企业针对竹茹(批号：20200801)、大蓟(批号：20200401)、净山楂(批号：20200601)、龙骨(批号：20201201)抽检结果不符合规定的情况仅进行了实验室成品检验情况的调查，但未调查与产品工艺、仓储条件、原药材等有关的原因。