注射用聚己内酯微球面部填充剂创新医疗器械注册技术审评报告

一、产品概述

（一）产品结构及组成

　　该产品由预灌封玻璃注射器、不锈钢注射针和封装在注射器中的凝胶颗粒悬液组成。凝胶颗粒悬液主要由聚己内酯微球、甘油、羧甲纤维素、磷酸盐缓冲体系组成。聚己内酯微球质量百分比为 30%。凝胶颗粒悬液采用无菌灌装，封装在预灌封玻璃注射器内。注射针的材质为304不锈钢，规格为27G，注射器、注射针均经环氧乙烷灭菌。该产品一次性使用，货架有效期2年。

（二）产品适用范围

　　该产品适用于注射到皮下组织，填充下颌区域，以改善轻度至中度下颌后缩患者的下颌轮廓。

（三）型号/规格

　　型号：I型

　　规格：0.5 ml/支、1.0 ml/支

（四）工作原理

　　产品的凝胶颗粒悬液主要由聚己内酯微球、甘油、羧甲纤维素、磷酸盐缓冲体系组成，通过凝胶颗粒悬液的填充作用，改善轻度至中度下颌后缩患者的下颌轮廓。

二、临床前研究概述

（一）产品性能研究

　　1.产品技术要求

　　产品技术要求研究项目如表 1 所示。

　　表1 产品技术要求摘要

　　2.产品性能评价

　　产品性能研究提交了产品技术要求中各项目的指标和测试方法确定依据以及有关支持性资料，并且对产品的体外降解性能、剪切黏度、黏弹性能等进行了研究，提供了组方的确定依据。性能研究结果表明产品符合设计输入要求。

（二）生物相容性

　　该产品属于无源植入器械，通过注射方式植入人体皮下组织，与人体的组织/骨接触，接触时间超过 30 天。申请人依据GB/T16886系列标准进行生物相容性评价，选择的生物学评价终点包括：细胞毒性、皮肤致敏、皮内反应、热原、急性全身毒性、亚急性全身毒性、亚慢性全身毒性、植入后局部反应试验、降解、遗传毒性、慢性全身毒性、致癌性等，生物相容性风险可接受。

（三）动物试验

　　该产品开展了家兔动物试验评价皮下植入后产品体内降解情况，并观察至完全降解。

（四）灭菌

　　产品采用湿热灭菌和无菌加工技术生产。申请人提供湿热灭菌验证方案及报告，提供了过滤除菌和无菌灌装工艺的验证报告。

（五）产品有效期和包装

　　该产品货架有效期为 2年。申请人提供了货架有效期验证报告和包装验证报告，验证方式为实时老化验证，包括产品稳定性、包装完整性、包装相容性和运输模拟验证资料。

三、临床评价概述

　　申请人选择临床试验路径进行临床评价，临床试验的目的为评价申报产品用于改善轻度至中度下颌后缩患者的下颌轮廓的安全有效性。

　　临床试验的设计为前瞻性、多中心、评估者设盲、随机、无治疗对照、优效性设计，对照组为无治疗对照，重要的入选标准为：1.年龄21-65岁;2.愿意接受颏部填充治疗的受试者;3.存在轻中度颏后缩，即GCRS评分为1-2级。重要的排除标准为：1.已知对聚己内酯产品或本品中任何成分过敏者;2.已知有严重过敏反应史或多发性严重过敏史者;3.颏部曾接受过任何永久性或半永久性填充剂(如羟基磷灰石钙、聚左旋乳酸、聚甲

　　基丙烯酸甲酯、有机硅、膨胀聚四氟乙烯、聚己内脂)、自体脂肪等;4)入组前12 个月内颏部和/或唇部曾接受透明质酸钠(包括水光针)或胶原蛋白注射治疗、激光或化学换肤术、皮肤磨削术、面部提升术(包括埋线)等可能影响临床试验安全有效性评估的情况等。

　　临床试验在4家临床机构开展，共入组 159例受试者，试验组105 例，对照组54 例。

　　临床试验的主要有效性评价指标为末次注射后24 周时，经第三方评价的GCRS评分应答率，定义为较基线GCRS评分改善1 分或以上的患者比例。次要评价指标为末次注射后第2 周、第4周、第12 周、第36周、第48周、第60周时经研究者和第三方评价GCRS评分应答率，末次注射后第2 周、第4 周、第24周、第36周、第48周、第60周经研究者和第三方评价的GAIS评分应答率，末次注射后第2 周、第4 周、第24周、第36 周、第48 周、第60 周后受试者满意度评分，安全性评价指标为不良事件情况。总随访时间为末次注射后60 周。

临床试验结果：

　　主要有效性评价指标：末次注射后24 周时，经第三方评价的GCRS评分应答率，FAS集组间差值为93.33%，95%置信区间为[84.07%，96.73%]，PPS集组间差值为 97.94%，95%置信区间为[89.33%，99.43%]，临床试验主要评价指标优效性假设成立。次要评价指标：末次注射后第2 周、第4 周、第12 周、第36 周、第48 周、第60 周时经研究者和第三方评价GCRS评分应答率，末次注射后第2 周、第4 周、第24周、第36 周、第48 周、第60 周经研究者和第三方评价的GAIS评分应答率，末次注射后第2 周、第4 周、第24 周、第36 周、第48 周、第60周后受试者满意度评分试验组均优于对照组。安全性指标不良事件情况组间无统计学差异。

　　综上，申请人提供的临床评价资料符合目前的临床审评要求。

四、产品受益风险判定

　　根据申请人提供的申报资料，经综合评价，在目前认知水平上，认为该产品的上市为适用人群带来的受益大于风险。为保证用械安全，基于对主要剩余风险的规避，在说明书中提示以下信息。

（一）注意事项

　　1.本品与其他药物、器械的联合应用的研究未有报道。

　　2.怀孕、哺乳期妇女以及21 岁以下人群不得使用。

　　3.病人应被告知，在治疗后约24 小时内，在注射后的肿胀和发红消退之前，注射部位不应暴露在强热(例如日光浴)，或极度寒冷的环境下，也不可接受皮肤护理(例如按摩、面膜护理等)。

　　4.接受本品治疗后，如果马上再接受激光治疗、化学脱皮或其它可引起真皮活动性反应的类似治疗，理论上会有引发注射部位炎症反应的风险，同样，如果在上述治疗后皮肤未彻底愈合前接受本品治疗，也会有这种潜在风险。

　　5.本产品使用前无皮试需求。

　　6.本产品仅验证了单次注射的安全性及有效性，多次注射的安全性有效性未经验证，长期使用的风险未知。本产品仅限单次注射使用，不得进行多次反复注射，本产品不能用于补充注射。

　　7.本产品单次注射剂量不超过2.0ml。

（二）禁忌证

　　1.本产品不得超适用范围使用。

　　2.禁用于已知对产品成分有过敏反应的患者。

　　3.禁用于有过敏性病史的患者与多发性严重过敏史的患者。

　　4.禁用于凝血机制异常的患者，或在两周内接受过血栓溶解剂、抗凝剂或血小板凝结抑制剂治疗的患者。

　　5.禁止与其他产品混合使用，包括下列情况：注射永久性填充剂的部位，6个月内曾经使用过非永久性填充剂的部位。

　　6.皮肤病、炎症、感染或类似情况的部位及其邻近部位禁止使用。

　　7.禁用于有活动性 自身免疫疾病或病史(如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、硬皮病、皮肌炎等)，患有卟啉症的患者。

　　8.禁用于有形成瘢痕疙瘩、增生性疤痕倾向或任何其他愈合障碍的患者。