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非慢性创面敷贴注册审查指导原则

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来源:飞速度医疗器械咨询  发布时间:2022-09-20  浏览:

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非慢性创面敷贴注册审查指导原则
非慢性创面敷贴注册审查指导原则

  本指导原则旨在指导注册申请人准备及撰写非慢性创面敷贴产品注册申报资料,同时也为技术审评部门提供参考。

  本指导原则是对非慢性创面敷贴产品注册申报资料的一般要求,申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用,需具体阐述理由及相应的科学依据,并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

  本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件,但不包括审评审批所涉及的行政事项,亦不作为法规强制执行,如果有能够满足相关法规要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供详细的研究资料和验证资料。需在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

  本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定,随着法规和标准的不断完善,以及科学技术的不断发展,相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

  本指导原则适用于《医疗器械分类目录》中14-10-01创面敷贴类和14-10-02按第二类医疗器械管理的创口贴类产品,以无菌形式提供,本指导原则不适用于分类编码为14-16-08体表固定装置类产品,但可以参考本指导原则的适用部分对该类产品进行审查。

  本指导原则不适用于含有活性成分或能释放活性物质/能量的物质、人/动物源性材料、组织工程材料、可降解材料等的创面敷贴,或其他形式的创面敷贴(如用于慢性创面的敷贴、可吸收外科防粘连敷贴、粉末敷贴、凝胶敷贴、水胶体敷贴、纤维敷贴、泡沫敷贴、含壳聚糖敷贴或液体、膏状敷贴等),不适用于预期用途为止血、防粘连、抗菌、抑菌、促进愈合等相关产品。

二、注册审查要点

  (一)监管信息

  1.申请表

  按照填表要求填写。

  1.1产品名称

  产品名称应参照《医疗器械通用名称命名规则》制定,采用符合《无源医疗器械通用名称命名指导原则》要求的通用名称。采用“特征词+核心词”的命名方法,特征词一般不超过3个。命名举例:一次性使用无菌敷贴、防水输液敷贴、护脐透气敷贴、无菌防水创口贴、透明创口贴等。

  1.2管理类别、分类编码

  申报产品按第二类医疗器械管理,参考《医疗器械分类目录》,申报产品分类编码为14-10-01和14-10-02(14注输、护理和防护器械-10创面敷料-01创面敷贴和02创口贴),产品无菌提供。

  1.3注册单元划分

  注册单元划分应按照《医疗器械注册单元划分指导原则》的相关要求,着重考虑产品的技术原理、结构组成、性能指标和适用范围等因素。

  因适用范围不同,原则上划分为不同注册单元。

  例:导管固定贴与创面敷贴,应划分为不同注册单元。

  1.4型号规格

  应明确申报产品的型号规格。

  1.5结构及组成

  结构及组成中部件名称应规范。各项文件中结构及组成应一致,产品部件编号顺序应一致。

  2.产品列表

  以表格形式列出拟申报产品的型号、规格、结构及组成、附件,以及每个规格型号的标识(如型号或部件的编号、器械唯一标识等)和描述说明(如尺寸、材质等)。

  3.既往沟通记录

  3.1在产品申报前,如果申请人与监管机构以会议形式进行了沟通,或者申报产品与既往注册申报相关。应当提供下列内容(如适用):

  3.1.1列出监管机构回复的申报前沟通。

  3.1.2既往注册申报产品的受理号。

  3.1.3既往申报前沟通的相关资料,如既往申报会议前提交的信息、会议议程、演示幻灯片、最终的会议纪要、会议中待办事项的回复,以及所有与申请相关的电子邮件。

  3.1.4既往申报(如自行撤销/不予注册上市申请等)中监管机构已明确的相关问题。

  3.1.5在申报前沟通中,申请人明确提出的问题,以及监管机构提供的建议。

  3.1.6说明在本次申报中如何解决上述问题。

  3.2如不适用,应当明确声明申报产品没有既往申报和/或申报前沟通。

  4.主文档授权信

  如适用,申请人应当对主文档引用的情况进行说明。申请人应当提交由主文档所有者或其备案代理机构出具的授权申请人引用主文档信息的授权信。授权信中应当包括引用主文档的申请人信息、产品名称、已备案的主文档编号、授权引用的主文档页码/章节信息等内容。

  5.其它管理信息

  5.1境内申请人应当提供:

  5.1.1企业营业执照副本或事业单位法人证书的复印件。

  5.1.2按照《创新医疗器械特别审查程序》审批的境内医疗器械申请注册时,应当提交通过创新医疗器械审查的相关说明。

  5.1.3按照《医疗器械应急审批程序》审批的医疗器械产品申请注册时,应当提交通过医疗器械应急审批的相关说明。

  5.1.4委托其他企业生产的,应当提供受托企业资格文件(营业执照副本复印件)、委托合同和质量协议。

  5.1.5进口医疗器械注册人通过其在境内设立的外商投资企业按照进口医疗器械产品在中国境内企业生产有关规定申请注册时,应当提交进口医疗器械注册人同意注册申报的声明或授权文件;还应提供申请人与进口医疗器械注册人的关系(包括法律责任)说明文件,应当附相关协议、质量责任、股权证明等文件。

  5.2境外申请人应当提供:

  5.2.1企业资格证明文件:境外申请人注册地所在国家(地区)公司登记主管部门或医疗器械主管部门出具的能够证明境外申请人存续且具备相应医疗器械生产资格的证明文件;或第三方认证机构为境外申请人出具的能够证明境外申请人具备相应医疗器械生产资格的证明文件。

  5.2.2境外申请人注册地或生产地所在国家(地区)医疗器械主管部门出具的准许该产品上市销售的证明文件,未在境外申请人注册地或生产地所在国家(地区)上市的创新医疗器械可以不提交。

  5.2.3境外申请人注册地或者生产地所在国家(地区)未将该产品作为医疗器械管理的,申请人需要提供相关文件,包括注册地或者生产地所在国家(地区)准许该产品上市销售的证明文件,未在境外申请人注册地或生产地所在国家(地区)上市的创新医疗器械可以不提交。

  5.2.4在中国境内指定代理人的委托书、代理人承诺书及营业执照副本复印件。

  5.2.5按照《创新医疗器械特别审查程序》审批的进口医疗器械申请注册时,应当提交通过创新医疗器械审查的相关说明。

  5.2.6按照《医疗器械应急审批程序》审批的进口医疗器械产品申请注册时,应当提交通过医疗器械应急审批的相关说明。

  5.2.7委托其他企业生产的,应当提供受托企业资格文件、委托合同和质量协议。

  (二)综述资料

  1.产品描述

  1.1工作原理

  通过薄膜或无纺布等将创面与外部环境隔离,保护创面避免受到外部环境的污染;或通过吸收垫吸收创面渗出液,避免创面被渗出液浸渍,为非慢性创面愈合提供微环境。其固定、吸收渗液的机理如下:

  1.1.1固定:通常由聚氨酯(PU)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯(PE)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)等薄膜或无纺布涂敷医用压敏胶、丙烯酸粘胶等,通过胶的压力敏感粘附作用粘贴到皮肤表面,或通过其他物理方式(如绷带、魔术贴)将吸收垫固定于皮肤表面。

  1.1.2吸收:通过吸收垫纤维的亲水性和纤维表面及内部贯通的毛细微孔吸收保存渗液。

  1.2结构组成

  非慢性创面敷贴通常由涂胶基材、吸收垫、离型层组成,部分产品可具有防粘连层,其基本结构如图1、图2所示。其中吸收垫一般采用可吸收渗出液的材料制成,所含成分不具有药理学作用,不可被人体吸收。吸收垫(创口贴敷垫除外)可单独使用,用绷带或胶带等进行固定。无菌提供,一次性使用。

  1.2.1涂胶基材

  通常由涂有医用压敏胶、丙烯酸粘胶等的薄膜或无纺布制成,薄膜材质可为PU、PP、PVC、PE、EVA等,用于固定敷垫,粘敷皮肤表面。

  1.2.2吸收垫

  通常由棉纤维、无纺布等可吸收渗出液的材料制成,不含药物成分或生物活性成分,固定在涂胶基材上,用于吸收渗出液。

  1.2.3防粘连层

  通常由一层防粘材料(如PE网膜、打孔膜等)制成,覆盖在敷垫的创面接触表面上,用于防止敷垫与创面粘连。

  1.2.4离型层

  通常由格拉辛纸、PE膜或聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜等制成,覆盖在涂胶基材上,使用前揭除,用于保护敷贴不受破坏。

  图1 典型非慢性创面敷贴结构示意图

  图2 带防粘连层的非慢性创面敷贴结构示意图

  1.3型号规格

  如存在多种型号规格,应当采用对比表或带有说明性文字的图片、图表,描述各种型号规格产品的结构组成(或配置),明确各型号规格的区别。

  1.4包装说明

  说明所有产品组成的包装信息、包装无菌屏障系统的信息和如何确保最终使用者可清晰地辨识包装的完整性。

  1.5研发历程

  阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品,应当提供同类产品或前代产品的信息,并说明选择其作为研发参考的原因。

  1.6与同类和/或前代产品的参考和比较

  列表比较说明申报产品与同类产品和/或前代产品在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式,以及适用范围等方面的异同。

  2.适用范围和禁忌证

  2.1适用范围

  2.1.1创面敷贴类产品的适用范围可按三种形式描述:

  2.1.1.1用于体表急性创面的护理。

  2.1.1.2用于对穿刺器械的穿刺部位的护理并固定穿刺器械。

  2.1.1.3供手术、外伤创面或留置动、静脉导管贴敷用。

  2.1.2创口贴类产品的适用范围:用于小创口、擦伤、切割伤等浅表性创面的护理。

  2.1.3明确目标用户及其操作或使用该产品应当具备的技能/知识/培训。明确产品为一次性使用。

  2.2预期使用环境

  应明确产品使用场所和使用环境要求。

  2.3适用人群

  应详述产品的适用人群。

  2.4禁忌证

  应说明产品临床应用的禁忌证,如:对原材料过敏者禁用。

  3.申报产品上市历史

  如适用,应当提交申报产品的下列资料:

  3.1上市情况

  截至提交注册申请前,申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。若申报产品在不同国家或地区上市时有差异(如设计、标签、技术参数等),应当逐一描述。

  3.2不良事件和召回

  非慢性创面敷贴产品在临床中出现的不良事件主要为:接触皮肤瘙痒、红肿、过敏等。

  有召回信息的,应当以列表形式分别对申报产品上市后发生的不良事件、召回的发生时间以及每一种情况下申请人采取的处理和解决方案,包括主动控制产品风险的措施,向医疗器械不良事件监测技术机构报告的情况,相关部门的调查处理情况等进行描述。

  同时,应当对上述不良事件、召回进行分析评价,阐明不良事件、召回发生的原因并对其安全性、有效性的影响予以说明。若不良事件、召回数量大,应当根据事件类型总结每个类型涉及的数量。

  3.3销售、不良事件及召回率

  应当提交申报产品近五年在各国家(地区)销售数量的总结,按以下方式提供在各国家(地区)的不良事件、召回比率,并进行比率计算关键分析。

  不良事件发生率=不良事件数量÷销售数量×100%,召回发生率=召回数量÷销售数量×100%。发生率可以采用每使用患者年或每使用进行计算,申请人应当描述发生率计算方法。

  (三)非临床资料

  1.产品风险管理资料

  应依据YY/T 0316提供产品风险管理报告。

  申请人应重点说明:申报产品的研制阶段已对有关可能的危害及产生的风险进行了估计和评价,针对性地实施了降低风险的技术和管理方面的措施。产品性能测试对上述措施的有效性进行了部分验证,达到了通用和专用标准的要求。申请人对所有剩余风险进行了评价,全部达到可接受的水平。产品风险分析资料应为申请人关于产品安全性的承诺提供支持。

  风险管理报告一般包括以下内容:

  (1)申报产品的风险管理组织。

  (2)申报产品的组成。

  (3)申报产品符合的安全标准。

  (4)申报产品的预期用途,与安全性有关的特征的判定。

  (5)对申报产品的可能危害作出判定。

  (6)对所判定的危害采取的降低风险的控制措施。

  (7)对采取控制措施后的剩余风险进行估计和评价,具体要求见附录A。

  应提供采取风险控制措施前后的风险矩阵表。

  2.产品技术要求及检验报告

  2.1产品技术要求

  产品技术要求的制定应符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求,可参照YY/T 1627,结合产品设计特点及临床应用进行制定。

  2.1.1产品型号/规格及其划分说明

  应说明产品的型号、规格,明确产品型号、规格的划分说明。不使用“主要”、“等”之类模糊词语。必要时可提供产品的结构示意图。

  2.1.2性能指标

  性能指标可参照YY/T 1627制定。在制定技术要求时,可考虑根据产品实际特点增加自定义性能指标。

  常见的非慢性创面敷贴技术指标建议有以下几点(包括但不限于此):

  2.1.2.1设计特征:

  具体项目包括:外观、尺寸、离型层、胶贴边、吸收垫(偏移)。

  2.1.2.2物理性能:

  具体项目包括:持粘性、剥离强度、液体吸收量、阻水性(声称具有阻水性)、水蒸气透过性(声称具有透水蒸气性)、舒适性(声称具有舒适性)、弹性(声称具有弹性)、阻菌性(声称具有阻菌性)。

  2.1.2.3化学性能:

  具体项目包括:水中溶出物、酸碱度、表面活性物质、环氧乙烷残留量(环氧乙烷灭菌产品)。

  2.1.2.4生物性能:无菌。

  申请人对宣称的其他技术参数和功能,应在产品技术要求中予以规定。

  2.1.3检验方法

  产品的检验方法应根据技术性能指标制定,优先采用已颁布的标准或公认的检验方法;其他检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础,同时保证检验方法具有可操作性和可重现性,必要时可附相应图示进行说明,文本较大的可以附录形式提供。

  2.2产品检验报告

  可提交以下任一形式的检验报告:

  (1)申请人出具的自检报告。

  (2)委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。

  2.2.1自检报告

  若提供自检报告,应按照《医疗器械自检管理规定》的要求提供相关资料。

  2.2.2同一注册单元内产品检验典型性产品确定原则

  申报产品包括多个型号的,产品检验选取的典型性型号应当能代表本注册单元内其它产品的安全性和有效性,并说明典型性型号选择的依据。应对典型性型号规格产品进行全性能检验,具有差异的产品应进行差异性检测。例如:

  (1)非慢性创面敷贴按是否带有涂胶基材划分为不同的型号,应选择带有涂胶基材的产品作为典型样品。

  (2)灭菌方式不同的型号,应分别进行检验。

  3.研究资料

  3.1原材料控制

  说明原材料的选择依据,明确产品的原材料,列明产品生产过程中由原材料至终产品所需全部材料(包括添加剂、助剂等)的基本信息,如名称、供应商、符合的标准等。产品原材料可以列表的形式提供,并与产品结构图示中标识的部件一一对应。若产品结构采用分层结构的,应逐层分别进行描述;若产品原材料为混合物的,应明确各组分及其比例。

  关键原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量,原材料应明确质量控制指标及要求,并提交相应的证明资料。

  如遇到供应商声明因涉及机密等原因无法提供的,建议通过供应商医疗器械主文档登记的方式解决,或采用相关能够固化该信息的描述,如供应商固定的牌号/商品名。

  对于首次应用于医疗器械的新材料,应提供该材料适合用于产品预期用途及使用安全性的相关研究资料等。

  3.2产品性能研究

  产品性能研究资料,应体现临床需求,结合实际临床使用情况,开展产品性能研究,提供具体的研究证据资料,应包括有效性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标的确定依据,所采用的标准或方法、采用的理由及理论基础。建议参考行业标准YY/T 1627《急性创面用敷贴、创贴通用要求》,根据产品的性能特点,制定适合产品的技术指标并说明依据,技术指标未能完全覆盖,以下如有不适用条款(包括国家标准、行业标准要求),申请人应在产品性能研究中说明理由。

  举例:产品性能指标中产品外观(异形)、尺寸(特定大小)的确定,应结合临床使用的情况,对异形、超大、超小尺寸的申报产品,提供临床使用合理性的证据,可提供创面图片等资料。

  申请人应考虑添加剂、助剂等物质的残留,非预期产物的潜在毒性等问题,必要时在产品技术要求中加以控制。

  3.3联合使用

  结合申报产品的特点,证明产品安全性、有效性的其他研究资料。如单独敷垫的非慢性创面敷贴,应提供配套使用产品的情况说明。

  3.4生物学特性研究

  应描述非慢性创面敷贴与人体接触的材料,以及接触的性质和时间,参照《医疗器械生物学评价和审查指南》、GB/T 16886.1的要求对其进行生物相容性评价。

  3.4.1若开展生物学试验进行评价,至少进行细胞毒性、刺激或皮内反应、皮肤致敏反应的生物学评价研究。

  3.4.2若开展申报产品与已上市产品等同性比较的生物相容性评价,应按照《医疗器械生物学评价和审查指南》要求进行评价,应提供资料证明申报产品与已上市产品具有等同性。

  若无法证明申报产品与已上市产品的等同性,可按照GB/T 16886.1的要求开展申报产品生物相容性试验予以评价。

  3.5灭菌工艺研究

  参照 GB 18279.1、GB 18280系列和GB/T 16886.7等标准的要求,提交产品包装及灭菌方法选择的依据,经过确认并进行常规控制,并应开展以下方面的确认:

  3.5.1产品与灭菌过程的适应性:应考察灭菌方式、灭菌工艺过程对于非慢性创面敷贴的影响。

  3.5.2包装与灭菌过程的适应性。

  3.5.3应明确灭菌工艺(方法和参数)和无菌保证水平(SAL),并提供灭菌确认报告。无菌保证水平(SAL)应达到1×10-6。

  3.5.4残留毒性:若灭菌使用的方法容易出现残留,如环氧乙烷灭菌,应当明确残留物信息及采取的处理方法,并提供环氧乙烷解析的研究资料。

  3.6稳定性研究

  3.6.1货架有效期

  应提供货架有效期研究资料,证明在货架有效期内,产品可保持性能功能满足使用要求。

  产品货架有效期验证可采用实时稳定性试验或加速稳定性试验。实时稳定性试验是唯一能够反映产品在规定运输贮存条件下实际稳定性要求的方法,应遵循极限试验和过载试验原则。建议以加速稳定性试验来对产品货架效期进行先期研究和预测,并适时启动实时稳定性试验对产品货架效期做进一步的后续研究和确认,当加速稳定性试验与实时稳定性试验结果不一致时,应以实时稳定性试验结果为准。加速稳定性试验的具体要求可参考YY/T 0681系列标准、YY/T 0698系列标准、GB/T 19633系列标准。无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验,注册申请人均需在试验方案中设定检测项目、检测方法及判定标准。检测项目包括产品自身性能检测和包装系统性能检测两方面。前者需选择与医疗器械货架有效期密切相关的物理、化学检测项目。建议注册申请人在试验过程中设立多个检测时间点(一般不少于3个)对申报产品进行检测。可采用零点时间性能数据作为检测项目的参照指标。

  3.6.2包装研究

  应提供运包装研究资料,证明在生产企业规定的运输贮存条件下,运输和贮存过程中的环境条件(例如:震动、振动、温度和湿度的波动)不会对产品的性能,包括完整性,造成不利影响,并能够保持无菌状态。

  所研究的包装材料应包括送检样品的包装材质,建议注册申请人提交所选择最终成品包装的初始完整性和维持完整性的检测结果。对于在加速稳定性试验中可能导致产品变性而不适于选择加速稳定性试验研究其包装的情况,应以实时稳定性试验进行验证。

  包装研究资料应包括封口试验以及包装材料对灭菌的适应性研究。可依据GB/T 19633、GB/T 4857系列标准对包装进行分析研究和评价。直接接触产品的包装材料的选择应至少考虑以下因素:包装材料的物理化学性能;包装材料与产品的适应性;包装材料与成型和密封过程的适应性;包装材料与灭菌或洁净控制过程的适应性;包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护;包装材料与使用者使用时的要求无菌开启的适应性;包装材料与标签系统的适应性;包装材料与贮存运输过程的适应性。

  3.7其他资料

  列入《免于临床评价医疗器械目录》,对于采用成熟的原材料制作,同时符合《免于临床评价医疗器械目录》产品描述的产品,注册申请人应当按照《列入免于进行临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》,从基本原理、结构组成、性能、安全性、适用范围等方面,证明产品的安全有效性。

  (四)临床评价资料

  对于新型结构设计、新型作用机理、新材料等不属于《免于临床评价医疗器械目录》的产品,应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》等法规的相关要求开展临床评价。

  (五)产品说明书和标签样稿

  产品说明书、标签的包装信息可参考YY/T 1627、YY/T 0466.1标准中的适用部分。

  说明书中关于产品性能特征的描述不应超出研究资料及产品技术要求,不得含有未经验证的夸大宣传的相关描述;储存和运输条件不应超出产品货架有效期验证范围。

  说明书编写时应关注以下内容:

  1.提示使用前首先阅读说明书,了解使用方法;

  2.包装如有破损、脏污、潮湿等异常情况禁止使用;

  3.产品灭菌方式,一次性使用;

  4.本产品预期使用的时间限制;

  5.产品为单独敷垫,如需要配合其他产品使用,应详细阐明所申报产品应用于患者时具体的操作步骤;

  6.不得使用本品来代替缝合或其他初级伤口闭合术;

  7.创口贴对于未经消毒或缝合创面仅为临时使用,受伤后尽快至医疗机构处理;

  8.在说明书中明确产品的禁忌证、针对产品特点的特殊注意事项、警示信息、可能的不良事件及处理措施等,如对产品中所含成分过敏的患者不能使用等。

  (六)质量管理体系

  1.综述

  申请人应当承诺已按照相关法规要求建立相应的质量管理体系,随时接受质量管理体系核查。

  2.生产制造信息

  2.1产品描述信息

  简要说明申报产品的工作原理和总体生产工艺。

  2.2一般生产信息

  提供申报产品的所有生产地址和联络信息。

  如适用,应当提供外包生产、关键工艺过程、灭菌等情况的所有重要供应商名称和地址。

  3.质量管理体系程序

  用于建立和维护质量管理体系的高层级质量管理体系程序,包括质量手册、质量方针、质量目标和文件及记录控制程序。

  4.管理职责程序

  用于通过阐述质量方针、策划、职责/权限/沟通和管理评审,对建立和维护质量管理体系形成管理保证文件的程序。

  5.资源管理程序

  用于为实施和维护质量管理体系所形成足够资源(包括人力资源、基础设施和工作环境)供应文件的程序。

  6.产品实现程序

  高层级的产品实现程序,如说明策划和客户相关过程的程序。

  6.1设计和开发程序

  用于形成从项目初始至设计转换的整个过程中关于产品设计的系统性和受控的开发过程文件的程序。

  6.2采购程序

  用于形成符合已制定的质量和/或产品技术参数的采购产品/服务文件的程序。

  6.3生产和服务控制程序

  用于形成受控条件下生产和服务活动文件的程序,这些程序阐述诸如产品的清洁和污染的控制、安装和服务活动、过程确认、标识和可追溯性等问题。

  6.4监视和测量装置控制程序

  用于形成质量管理体系运行过程中所使用的监视和测量设备已受控并持续符合既定要求文件的程序。

  7.质量管理体系的测量、分析和改进程序

  用于形成如何监视、测量、分析和改进以确保产品和质量管理体系的符合性,并保持质量管理体系有效性的文件的程序。

  8.其他质量体系程序信息

  不属于上述内容,但对此次申报较为重要的其他信息。

  9.质量管理体系核查文件

  根据上述质量管理体系程序,申请人应当形成相关质量管理体系文件和记录。应当提交下列资料,在质量管理体系核查时进行检查。

  9.1申请人基本情况表。

  9.2申请人组织机构图。

  9.3生产企业总平面布置图、生产区域分布图。

  9.4生产过程有净化要求,应提供有资质的检测机构出具的环境检测报告(附平面布局图)复印件。

  9.5产品生产工艺流程图,应当标明主要控制点与项目及主要原材料、采购件的来源及质量控制方法。

  9.6主要生产设备和检验设备(包括进货检验、过程检验、出厂最终检验所需的相关设备,还应当提供净化生产场所的环境监测设备)目录。

  9.7质量管理体系自查报告。

  9.8如适用,应当提供拟核查产品与既往已通过核查产品在生产条件、生产工艺等方面的对比说明。

三、参考文献

  [1]GB18279.1,医疗保健产品灭菌 环氧乙烷 第1部分:医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求[S].

  [2]GB18280.1,医疗保健产品灭菌 辐射 第1部分:医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求[S].

  [3] GB18280.2,医疗保健产品灭菌辐射第2部分:建立灭菌剂量[S].

  [4] GB18280.3,医疗保健产品灭菌辐射第3部分:剂量测量指南[S].

  [5] GB/T 14233.1,医用输液、输血、注射器具检验方法第1部分:化学分析方法[S].

  [6] GB/T 14233.2,医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分:生物学试验方法[S].

  [7]GB/T 16886.1,医疗器械生物学评价 第1部分:风险管理过程中的评价与试验[S].

  [8]GB/T 16886.5,医疗器械生物学评价 第5部分:体外细胞毒性试验[S].

  [9]GB/T 16886.7,医疗器械生物学评价 第7部分:环氧乙烷灭菌残留量[S].

  [10]GB/T 16886.10,医疗器械生物学评价 第10部分:刺激与皮肤致敏试验》[S].

  [11]GB/T 16886.12,医疗器械生物学评价 第12部分:样品制备与参照材料[S].

  [12]GB/T 19633.1,最终灭菌医疗器械包装 第1部分:材料、无菌屏障系统和包装系统的要求[S].

  [13]GB/T 19633.2,最终灭菌医疗器械包装 第2部分:成形、密封和装配过程的确认的要求[S].

  [14]YY/T 0316,医疗器械风险管理对医疗器械的应用[S]

  [15] YY/T 0615.1,标示“无菌”医疗器械的要求 第1部分:最终灭菌医疗器械的要求[S].

  [16] YY/T 0681.1,无菌医疗器械包装试验方法 第1部分:加速老化试验指南[S].

  [17]YY/T 0466.1,医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分:通用要求[S].

  [18]YY/T1627,非慢性创面用敷贴、创贴通用要求[S].

  [19]中华人民共和国药典[S].

  附录A

  风险管理文档

一、申报产品的风险管理组织

  由申请人成立申报产品的风险管理小组。列出组长、组员姓名、职务及责任范围。管理组成员应具有与管理任务相适应的知识和经验。

  风险管理小组负责风险分析、风险评估、风险管理报告的编写,接受有关方面的查询并对报告的内容负责。

二、申报产品组成

  明确申报产品的具体组成。

三、产品预期用途和与安全性有关特征的判定

  申请人应按“医疗器械风险管理标准”附录C的34条提示,对照申报产品的实际情况作针对性的简明描述,如:

  对C.2.1:可说明申报产品的预期用途。

  对C.2.3:是否与患者和其他人员接触?应说明申报产品与患者和操作人员接触的部分,接触性质。

  对C.2.4及以下30项提示,应根据申报产品的实际情况逐条回答。

  申报产品如存在34条提示以外的可能影响安全性的特征,也应做出说明。

四、对申报产品的可能危险作出判定

  申请人应根据YY/T 0316标准附录E的举例,对产品的可能危害进行判定并列出清单。表1为非慢性创面敷贴常见危害示例,应关注:

  表1 产品主要危险(源)

危险(源) 可预见的事件序列 危险情况 可能发生的伤害 采取的措施
生物学相容性 (1)原材料生物相容性差。
(2)加工工艺控制不严格。
采用了不合格原辅材料;
生产引入了外来物质、工艺物质没有被有效去除;
灭菌剂残留于高吸附的敷贴中。
毒性或刺激。 产品设计开发过程筛选合格原材料,原材料入厂检验;
严格控制生产过程;
企业选择经过确认的灭菌工艺进行灭菌;
生物学危害(微生物污染) (1)生产环境控制不达标。
(2)灭菌操作不规范。
(3)包装材料选择不适当。
(4)包装封口缺陷。
灭菌不彻底。 引起患者感染。 严格控制生产环境及包装工艺。
企业选择经过确认的灭菌工艺进行灭菌;
产品出厂前进行抽样检验,性能要求合格后方可出厂。
化学危害 (1)原材料控制不严格。
(2)灭菌操作对环氧乙烷残留量的控制不达标。
(1)化学性能不符合要求。
(2)环氧乙烷及其衍生物输入人体。
损害使用人员及患者健康。 产品设计开发过程筛选合格原材料,原材料入厂检验;
采用经过确认的方式进行解析,环氧乙烷残留量达标后方可出厂。
运输和储存(不适当的环境条件) 储存或运输条件偏离预定的环境条件(如温度、湿度)。 (1)产品非正常老化。
(2)产品使用有效期缩短,产品带菌。
功能性、使用性丧失。
引起患者感染。
规范说明书。
储运、使用过程中发生意外的机械性破坏。 (1)产品带菌。
(2)产品使用性能无法得到保证。
引起患者感染。
功能性、使用性丧失。
规范说明书。
废弃物处理 产品使用后,未经医疗垃圾处理。 有害物质影响环境。 环境污染。
交叉感染。
规范说明书。
标记 (1)标记不清晰、错误。
(2)没有按照要求进行标记。
(1)错误使用。
(2)储存错误。
(3)产品辨别错误。
(4)导致无法保证使用安全性。
引起患者感染。
操作失效。
标记印刷清晰正确;
标记内容按相关要求标记全面。
操作危害 产品的使用人员未接受培训,使用产品时操作不当。 患者接触了有菌的产品。对一次性使用产品的很可能再次使用的危害性警告不适当。 交叉感染。 说明书上提示。
信息危害 不当的说明书 。
说明书上的注意事项不全。
使用了不适当的产品。
产品使用处置不当。
产品超期使用
功能性、使用性丧失。
人员感染。
破坏环境。
规范说明书。
警告 对一次性使用医疗器械很可能再次使用的危害警告不适当。 重复使用。 交叉感染。 规范说明书。

  注:上表内容仅为风险分析示例,并不用于注册申请人风险管理报告的制定,注册申请人应根据自身实际风险分析情况,确定其危害,制定产品风险管理报告。针对产品的各项风险,企业应采取应对措施,确保风险降到可接受的程度。注册申请人应按照YY/T 0316中规定的过程和方法,在产品整个生命周期内建立、形成文件和保持一个持续的过程,用以判定与医疗器械有关的危害、估计和评价相关的风险、控制这些风险并监视上述控制的有效性,以充分保证产品的安全和有效。

五、明确风险可接受准则

  申请人应根据对经风险分析判断得出的危险进行概率与危险严重度的分析,最后根据确定的风险可接受准则判断风险的可接受性,并做好评价记录。

  表2风险可接受性准则

概 率 严 重 程 度
可忽略 较小的 严重 危重的 灾难的
经常发生 NAK NAK NAK NAK NAK
有时发生 NAK NAK NAK NAK NAK
偶然发生 ALARP ALARP NAK NAK NAK
很少发生 AK ALARP ALARP NAK NAK
非常少发生 AK AK ALARP ALARP ALARP

  注:1)不经过风险/收益分析即判定为不可接受的风险(NAK)

  2)可接受的风险(AK)

  3)合理可行降低的风险(ALARP)

六、对所判定的危险采取的降低风险的控制措施

  为对所有危险,使其风险达到可接受的水平,一般依次采取如下的一种或多种方法:

  (一)通过设计取得固有安全性;

  (二)医疗器械本身或在生产过程中的防护措施;

  (三)告知安全信息。

  申请人应根据所列出的危害,逐项列出用于将风险降低到可接受水平所采取的措施。

七、对采取控制措施后的剩余风险进行估计和评价

  申请人应针对剩余风险进行逐项估计,确认均达到可接受水平。评价方法至少采用YY/T 0316标准附录D半定量分析法,即每项风险危害的严重度、发生概率定性和半定量分级。

  表3 严重度定性分5级的示例表

术语 可能描述
灾难性的 导致患者死亡
危重的 导致永久性损伤或危及生命的伤害
严重 导致要求专业医疗介入的伤害或损伤
轻度 导致不要求专业医疗介入的暂时伤害或损伤
可忽略 不便或暂时不适

  表4 半定量概率分级示例表

术语 概率范围示例
经常 ≥10-3
有时 ﹤10-3 ≥ 10-4
偶然 ﹤10-4 ≥ 10-5
很少 ﹤10-5 ≥ 10-6
非常少 ﹤10-6

  注:概率尺度为“每次使用”。

  为每项风险在二维风险图绘制风险位置点,应确保每项剩余风险均在可接受的区域内(下表空白格内)。

  定性的严重度水平





  可忽略 较小的 严重 危重的 灾难的
经常          
有时          
偶然          
很少          
非常少          

八、风险评审小组全体成员应审核并确认评审结论

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