活性生物骨医疗器械产品注册技术审评报告

产品审评摘要

一、产品概述

（一）产品结构及组成

　　活性生物骨是由异种骨经一系列处理后制成的骨支架材料(主要成分为羟基磷灰石和胶原蛋白)，与具有胶原特异结合能力的重组人骨形态发生蛋白(以下简称rhBMP-2)结合而成的骨修复材料。产品经辐照灭菌，灭菌有效期2 年。

（二）产品适用范围

　　用于填充由于创伤或手术造成的、不影响骨结构稳定性的骨缺损。

（三）型号

　　表1 型号规格

	型号			规格		偏差
	ZHG-KL-0.5-A	粒径0.25～1 mm，0.5 g/瓶				重量偏差不应超过±10%。
颗粒型	ZHG-KL-0.5-B	粒径1～2 mm，0.5 g/瓶				在粒径范围内的产品重量
						应在90%以上。
	ZHG-KL-1-C	粒径2～6 mm，1 g/瓶
	ZHG-ZX-1	Φ：8 mm，Ｈ：5 mm
圆柱型
	ZHG-ZX-2	Φ：8 mm，Ｈ：10 mm
						尺寸偏差不应超过±1 mm
	ZHG-KX-1	5	mm×10	mm×10	mm
块型	ZHG-KX-2	5	mm×10	mm×20	mm
	ZHG-KX-3	5	mm×10	mm×30	mm

（四）作用机理

　　活性生物骨是由异种骨经一系列处理后制成的骨支架材料，与具有胶原特异结合能力的重组人骨形态发生蛋白(rhBMP-2)结合而成的骨修复材料。其中，骨支架材料保持了骨的天然结构，具有适宜的孔径和孔隙率，利用骨支架材料的疏松网状占位结构，可以填充骨缺损，并支持局部组织的细胞和血管向内爬行，在其内存活并逐步将其吸收和取代;rhBMP-2 在骨愈合过程中，可以募集间充质细胞，并诱导其向成骨细胞或成软骨细胞方向分化，同时协同其他调节因子参与骨组织形成。活性生物骨通过骨支架材料与rhBMP-2的协同作用，实现对骨缺损的填充和修复。

二、临床前研究摘要

（一）产品性能研究

　　1.产品技术要求

　　技术要求研究项目如表2 和表3 所示。

　　表2 产品技术要求摘要(rhBMP-2)

序号	研究项目	注册检验结论
1	蛋白质含量	符合规定
2	比活性	符合规定
3	纯度（电泳法）	符合规定
4	纯度（高效液相色谱法）	符合规定
5	分子量	符合规定
6	外源性DNA 残留量	符合规定
7	宿主菌蛋白残留量	符合规定
8	细菌内毒素	符合规定
9	等电点	符合规定
10	紫外光谱扫描	符合规定
11	肽图	符合规定

12	N-末端氨基酸序列	符合规定
13	水分	符合规定
14	微生物限度	符合规定
15	IPTG 残留	符合规定
16	DTT 残留	符合规定
	表3 产品技术要求摘要（活性生物骨）
序号	研究项目	注册检验结论
17	外观	符合规定
18	规格	符合规定
19	抗压强度（块型及圆柱型）	符合规定
20	模拟体液中形变（块型及圆柱型）	符合规定
21	显气孔率（块型及圆柱型）	符合规定
22	pH 值	符合规定
23	重金属总量	符合规定
24	砷、镉、汞、铅的含量	符合规定
25	钙磷原子比	符合规定
26	无机物含量	符合规定
27	无机物组分含量	符合规定
28	含水量	符合规定
29	蛋白总量	符合规定
30	羟脯氨酸含量	符合规定
31	rhBMP-2 含量	符合规定
32	蔗糖含量	符合规定
33	L-精氨酸盐酸盐含量	符合规定
34	无菌	符合规定
35	细菌内毒素	符合规定
36	生物学活性	符合规定
37	脱细胞	符合规定

　　产品性能研究

　　产品性能评价包括：蛋白质含量、比活性、纯度、分子量、外源性DNA 残留量、宿主菌蛋白残留量、等电点、肽图、N-末端氨基酸序列、紫外光谱、DTT、IPTG、外观、规格、抗压强度、模拟体液中形变、显气孔率、pH 值、重金属总量、砷镉汞铅的含量、钙磷原子比、无机物含量、无机物组分含量、含水量、蛋白总量、羟脯氨酸含量、rhBMP-2 含量、蔗糖含量、L-精氨酸盐酸盐含量、无菌、细菌内毒素、生物学活性、脱细胞、微观形貌、孔径、兽药残留量、孔隙截距、rhBMP-

　　与胶原亲和力、产品对间充质干细胞和骨祖细胞的诱导分化、Triton 残留、可溶性磷含量、氯化物含量、菌种检定等。

（二）生物相容性

　　该产品为植入器械，与组织/骨持久接触(大于30 天)。申请人依据GB/T 16886 系列标准进行了生物相容性评价，选择开展的生物学试验项目包括：热原、细胞毒性、刺激、致敏、急性全身毒性、慢性全身毒性、鼠伤寒沙门氏菌回复突变(Ames)试验、体外小鼠淋巴瘤细胞突变试验、染色体畸变试验、植入与降解等，生物相容性风险可接受。

（三）灭菌

　　该产品采用辐射灭菌，无菌状态提供。申请人提供了灭菌确认报告，证明无菌保证水平可达10-6。

（四）产品有效期和包装

　　该产品货架有效期为两年。申请人提供了货架有效期验证报告，验证方式为加速老化和实时老化验证，包括产品稳定性、包装完整性和运输模拟验证资料。

（五）动物研究

　　申请人开展了系列动物试验研究，包括大鼠肌袋植入活性生物骨药代动力学试验、大鼠肌袋植入活性生物骨组织分布试验、活性生物骨小鼠急性全身毒性试验、大鼠肌袋植入活性生物骨6 个月慢性全身毒性试验、活性生物骨有效剂量动物试验、活性生物骨修复兔桡骨缺损动物实验研究、Beagle 犬缺损桡骨植入活性生物骨6 个月有效性及安全性试验等。

三、临床评价摘要

　　申请人通过临床试验的方式进行临床评价。

　　该试验通过与已上市的骨修复材料产品对比，评价申报产品对于创伤或手术造成的、不影响骨结构稳定性的骨缺损填充修复的安全性和有效性，试验采用前瞻性、多中心、对照、优效性试验设计的临床研究。

　　临床试验在8家临床试验机构进行，共计纳入受试者283例。主要有效性指标为新骨形成时间;次要有效性评价指标为骨折愈合率、手术切口愈合情况;安全性评价指标为不良事件发生率，有临床意义的实验室检查异常等。

　　试验结果显示，申报产品主要指标优效于对照产品，试验过程中未发生与试验器械相关的不良事件，在非负重骨和关节面的骨缺损部位，该产品可以作为骨移植替代物帮助骨骼缺损修复，产品应用后将最终被新生骨组织取代。

　　结论显示该产品的安全性和有效性可以达到制造商的预期要求，满足临床需求。

四、风险分析及说明书提示

（一）明确的产品适用范围

　　由于创伤或手术造成的、不影响骨结构稳定性的骨缺损。

（二）警示及注意事项

　　警示：

　　1、 本品暂无孕期、哺乳期妇女及儿童的临床资料;

　　2、 本品对胎儿发育的影响尚未被评估，因此，建议育龄期女性在接受治疗后一年内不要怀孕。

　　注意事项：

　　a.用户需要查阅使用说明。

　　b.本品经辐射灭菌，为无菌制品，系指内包装内产品无菌，应严格无菌操作。

　　c.本品为预期一次性使用的医疗器械。

　　d.如果包装已破损或打开，产品不宜使用。

　　e.本品由专业医生进行操作，不可自行使用。

　　f.本品不得重复灭菌。

　　g.产品可完全暴露的环境的温度限制2-8℃。

　　h.过有效期的产品不得使用。

（三）禁忌症

　　该产品并不适合用于在愈合过程中起结构性支撑作用。

　　除此以外，本产品有胶原成分，因此对胶原过敏者禁用本产品。其他相对禁忌症包括：

　　1.手术区有急/慢性感染未得到控制时：如炎症、骨的细菌性疾患及软组织感染;

　　2.严重的脏器、血液、内分泌疾病及无法实施内固定手术者;

　　3.严重的退行性骨病患者;

　　4.恶性骨癌患者;

　　5.无法听从医师的术后指示的患者;

　　6.严重的血管或神经疾病患者;

　　7.妊娠或者哺乳期患者;

　　8.骨骼未成熟的患者。

(四) 综合风险受益评价

　　该优先产品为国家重点研发计划所属“生物医用材料研发与组织器官修复替代”专项项目。综合以上非临床和临床研究情况，可以基本得到产品受益大于风险的结论。但考虑到作为国内首个含与胶原特异结合的rhBMP-2 的骨填充产品及现有评价方法的局限性，提出以下上市后要求：

　　1、培养过程中使用的牛源性胰蛋白胨，根据中国药典《生物制品生产用原材料及辅料质量控制》的要求，建议进行外源因子检测，建议研究更换为植物来源的蛋白胨。

　　2、建议完成层析填料的使用寿命研究，确定层析介质可使用的限次。

　　3、建议继续二硫键错配方面的研究。建议结合已有研究完善质量标准，在纯度质控中纳入多聚体和片段检项。建议将具有潜在毒性的工艺相关杂质纳入本品质控。

　　4、鉴于临床试验阶段的免疫原数据有限，请进行上市后免疫反应等安全性指标的长期随访跟踪，并汇总分析产品的临床应用情况。

综合评价意见

 
该申报产品属于优先医疗器械项目，注册受理号CQZ1800521。依据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）、《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令 2021 年第 47 号）等相关医疗器械法规与配套规章，经系统评价注册申请资料后，在目前技术认知水平和所附的上市后要求前提下，该产品受益大于风险，符合现行的技术审评要求，建议准予注册。