凝血酶原时间检测卡（电化学法）体外诊断试剂产品注册技术审评报告

一、产品概述

　　(一)产品主要组成成分

　　检测卡含有作为激活剂的人重组组织因子、稳定剂和防腐剂。

　　(二)产品预期用途

　　用于体外检测人新鲜毛细血管血样本中的凝血酶原时间，可用于维生素K拮抗剂的治疗监测，仅用于患者进行凝血酶原时间的自测，不用于患者自行调药，如结果异常应立刻与医生联系。

　　CoaguChekXSPTTestPST是一种体外检测法，通过CoaguChekINRange凝血检测仪，用于体外测定凝血酶原(PT)时间，该检测使用新鲜毛细血管血。

　　在用药后，且INR值稳定之后，再采用该产品进行监测。

　　不用于患者自行调药，如结果异常应立刻与医生联系。

　　(三)产品包装规格

　　6测试、24测试、48(2×24)测试。

　　(四)产品检验原理

　　采用电化学方法测量人重组组织因子激活凝血后的凝血酶原时间。每一张检测卡都有一个包含凝血酶原试剂的检测区。当滴加血液时，试剂溶解并发生电化学反应，该反应转换为凝血时间值。凝血时间值显示在检测仪屏幕上。

二、临床前研究概述

　　(一)主要原材料

　　检测卡含有作为激活剂的人重组组织因子、稳定剂和防腐剂。主要原材料由申请人从第三方采购。通过功能性试验，确定了原材料的适用性，制定了各主要原材料的质量标准并经检验合格。

　　(二)生产工艺及反应体系研究

　　申请人通过对检测卡主要生产工艺的研究，确定了最佳生产工艺。申请人对反应体系中样本量，人重组组织因子、稳定剂和防腐剂量等进行优化，最终确定了最佳反应体系。

　　(三)分析性能评估

　　分析性能包括准确度、中间精密度、重复性、批间差和干扰研究。

　　准确度研究中申请人采用三批检测卡和1020例新鲜毛细血管血样本与枸橼酸化血浆样本的实验室参考方法测量值进行比较，所有结果均符合可接受标准。

　　中间精密度研究中申请人进行了三个试验研究。第一个研究是在欧洲4个临床机构中，至少4名操作员，每个机构2台检测仪，每天对质控品进行检测，进行20天的中间精密度验证。第二个研究是在美国4个临床试验机构，每个机构至少1名操作员，共计9台检测仪，采用三批次检测卡，每天对质控品进行检测，进行25天的中间精密度验证。第三个研究是在实验室中，1名操作员在1个实验室使用6台检测仪和三批次检测卡，每天对质控品进行检测，进行25天的中间精密度验证。计算平均值、标准差和变异系数，所有结果均符合可接受标准。

　　重复性研究中申请人采用三批检测卡，使用686个受试者，对每个受试者的2个新鲜毛细血管血样本重复进行测量。计算平均值、标准差和变异系数，检测结果在验收标准要求范围内。

　　批间差研究中申请人采用三批检测卡，每天使用新鲜毛细血管血在仪器上测量2次，通过计算批间的相对平均偏倚，确定批间差。所有结果均符合可接受标准。

　　对常见干扰物质进行了干扰研究，结果表明样本中含有以下浓度的内源干扰物：抗坏血酸≤170μmol/L(30mg/L)、胆红素≤513μmol/L(30mg/dL)、溶血≤0.62mmol/L(1000mg/dL)和甘油三酯≤5.7mmol/L(500mg/dL)对于检测结果没有显著影响。红细胞压积范围在25%到55%之间，对检测结果无显著影响。对浓度小于等于2IU/mL血液的普通肝素和分段肝素不灵敏。直接口服抗凝剂(DOAC，例如利伐沙班、阿哌沙班、依多沙班、贝曲西班和达比加群或除维生素K拮抗剂之外的抗凝剂(例如水蛭素和其他凝血酶抑制剂))治疗的患者的PT结果可能会受到影响。硫酸鱼精蛋白、奥利万星、羟苯磺酸钙、磺达肝素对检测结果有影响。当同时服用其他药物时(例如抗生素，但也可以是非处方药物，如止痛药、抗风湿药和抗流感药物)，口服抗凝剂(香豆素衍生物)的作用可能增强或减弱。

　　这会导致凝血酶原时间(INR)延长或缩短。如果服用其他药物，建议增加凝血酶原时间的检查频率，并在随后调整抗凝剂剂量。β2-糖蛋白I的结构域I抗体，也称为抗磷脂抗体(APA)或狼疮抗凝血剂(LA)，可使PT延长。

　　(四)阳性判断值或参考区间研究

　　不适用。

　　(五)稳定性研究

　　实时稳定性研究：采用三批次检测卡储存于2～8℃和26～30℃条件下，分别在3、6、16、25个月进行测试。对于质控品的测量值，通过与无应激检测卡的初始测量值(0个月)进行比较来计算偏差。对于血液样本的测量值，通过与储存在-20℃下的无应激检测卡进行比较来计算偏差。结果显示检测卡在2～30℃条件下可稳定25个月。可支持2～30℃条件下保存21个月的声称。

　　此外，申请人还进行了运输稳定性，开瓶稳定性，瓶外稳定性，样本稳定性研究。

三、临床评价概述

　　申请人在大连医科大学附属第一医院、蚌埠医学院第一附属医院和浙江省人民医院共3家机构完成了临床试验。采用试验用体外诊断试剂与临床实验室方法进行比较研究试验，入组人群为口服维生素K拮抗剂进行抗凝治疗的患者，样本类型为指尖毛细血管血。

　　针对试验用体外诊断试剂专业人士检测与对比试剂专业人员检测的对比研究，共入组205例病例，试验结果显示：对于INR评价指标，二者的相关系数为0.94(95%Cl：0.92，0.96)，回归方程为y=1.17x-0.25;当INR<2.0时，试验体外诊断试剂与对比试剂检测结果之间差值的98.8%在±0.5INR内，当2.0≤INR<4.5时，试验体外诊断试剂与对比试剂检测结果之间差值的97.6%在±30%范围内，二者检测结果之间的偏倚为0.104INR,上述结果满足相关标准的要求;对于秒值评价指标，相关系数为0.95(95%Cl：0.94，0.96)，回归方程为y=1.38x-3.99;对于两个指标，BA分析均显示绝对偏倚满足要求。

　　针对试验体外诊断试剂非专业人士检测与专业人士检测的对比研究，共入组33例病例，试验结果显示：对于INR评价指标，相关系数为0.8(995%Cl：0.78，0.94)，回归方程为y=1.000x;当2.0

　　针对试验体外诊断试剂非专业人士检测与对比试剂专业人士检测的对比研究，共入组33例病例，试验结果显示：对于INR评价指标，相关系数为0.89(95%Cl：0.77，0.94)，回归方程为y=1.42x-0.87;对于秒值评价指标，相关系数为0.92(95%Cl：0.84，0.96)，回归方程为y=1.62x-10.50;对于两个指标，BA分析均显示绝对偏倚满足要求。

　　针对受试者进行的说明书可用性评价，共纳入31名受试者，包括受试者对配套仪器和试验用体外诊断试剂说明书的理解，试验结果显示，总体满意度为93.7%(包括非常同意64.4%和同意29.4%)，结果符合要求。

　　上述结果显示试验体外诊断试剂临床性能良好，能够满足临床使用需求，符合技术审评要求。

四、产品受益风险判定

　　产品受益：该产品用于体外检测人新鲜毛细血管血样本中的凝血酶原时间，可用于维生素K拮抗剂的治疗监测。该产品为自测患者提供了一种选择，有助于患者灵活方便地监测凝血酶原时间(PT)。

　　产品风险：错误的凝血酶原时间(PT)显示结果(偏高或偏低)导致的风险。产品在某些非预期的情况下，如因用户操作不当、使用过期检测卡等，导致显示PT数值结果偏离。为保证用械安全，基于风险的规避，需要在说明书中提示一些信息：

　　1.预期用途：该产品用于体外检测人新鲜毛细血管血样本中的凝血酶原时间，可用于维生素K拮抗剂的治疗监测，仅用于患者进行凝血酶原时间的自测，不用于患者自行调药，如结果异常应立刻与医生联系。

　　CoaguChekXSPTTestPST是一种体外检测法，通过CoaguChekINRange凝血检测仪，用于体外测定凝血酶原(PT)时间，该检测使用新鲜毛细血管血。在用药后，且INR值稳定之后，再采用该产品进行监测。

　　2.警示及注意事项：产品说明书中介绍了该产品检验方法的局限性及使用中的注意事项。

　　根据申请人提供的申报资料，经综合评价，在目前认知水平上，认为该产品能够较大程度地满足医疗需求，预期为适用人群带来的受益大于风险。