神经修复材料产品技术审评要点

　　本要点旨在指导注册申请人对神经修复材料产品注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的审评提供技术参考。

　　本要点是对神经修复材料产品的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

　　本要点是供注册申请人和技术审评人员参考使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，也不作为法规强制执行，需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本要点。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

　　本要点是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本要点相关内容也将进行适时调整。

一、适用范围

　　本要点适用于《医疗器械分类目录》中13-10-04的管状或膜状神经修复材料，该类产品适用于修复受损的神经组织，管理类别为III类。该类产品包括但不限于以下类型的产品：经过脱细胞处理的天然神经修复材料;聚乳酸(PLA)、聚羟基脂肪酸酯(PHA)、聚乙醇酸(PGA)等生物可降解合成材料制成的神经修复管;胶原、壳聚糖等天然高分子制成的神经修复管;具有特定结构设计(例如植入物孔隙结构、植入物三维结构等)，由不同合成高分子和/或不同天然高分子材料组成的复合神经修复材料;其他用于支撑和引导神经组织修复的神经修复支架等。其他类型的神经修复材料可参考本要点的适用部分。

二、注册审查要点

　　注册申报资料应符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中对注册申报资料的要求，同时应符合以下要求：

（一）监管信息

　　1. 产品名称

　　提供申报产品名称的确定依据。建议使用“神经修复材料”或“神经修复管”作为产品通用名称的核心词，可以产品使用部位(如周围神经等)、材料组成(如聚乳酸、聚羟基脂肪酸酯、聚乙醇酸、壳聚糖、胶原等)、技术特点(如生物可降解/可吸收)等作为特征词。

　　2. 注册单元划分

　　神经修复材料产品的注册单元划分建议依据《医疗器械注册单元划分指导原则》，并结合产品的主要组成材料、技术原理、结构组成、性能指标及适用范围等因素进行考虑，如：

　　不同材料，如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、胶原、壳聚糖等，建议划分为不同注册单元。

　　不同适用范围，如中枢神经修复、周围神经修复等，建议划分为不同注册单元。

　　3. 结构及组成

　　需明确组成材料、灭菌方式及货架有效期等信息。

　　4. 适用范围

　　需明确受损神经、适用的神经缺损长度(如适用)等信息。

（二）综述资料

　　1. 器械及操作原理描述

　　1.1 产品结构及组成、工作原理、作用机理

　　应详述产品立题依据，描述产品研发的目的、研发的基础和必要性，基于所申报产品的自身特点，论述临床使用的必需性。概述产品基于立题依据开展的相关研究。

　　应详细描述产品的工作原理和/或作用机制，并提供支持性资料。

　　应详细描述神经修复材料的主要结构和组成，如材料信息、孔隙(如适用)等;并提供产品结构示意图。

　　应明确产品所有组成材料的通用名称/化学名称、商品名/牌号(如适用)、符合的材料标准(如适用)及与人体接触性质等基本信息，包括着色剂、粘合剂、润滑剂以及制造过程中使用的加工助剂等。提供所有材料供应商清单，其中对于与人体直接或间接接触的材料，还应提供入厂质控标准及入厂检验报告，文件中应能表明材质信息，必要时提供材质证明。材料信息应在注册申报文件中描述一致。

　　产品组成材料以列表的形式提供，并与产品结构图示中标识的部件名称一一对应。如产品组成材料为混合物，还需明确混合材料的组分及其含量信息。对于部件结构采用分层/分段结构设计的，需逐层/逐段分别进行描述。对于首次应用于医疗器械的新材料，需提供该材料适合用于人体预期使用用途、使用部位的相关安全性支持资料。

　　1.2 型号、规格

　　存在多种型号、规格的产品，需明确各型号、规格的区别，建议采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，对各种型号、规格的结构组成(或配置)、功能、产品特征、性能指标等方面加以描述。

　　2. 包装说明

　　说明所有产品组成的包装信息，包括包装形式、初包装材料(如适用，应明确商品名或牌号)及尺寸。应说明与灭菌方法相适应的无菌屏障系统信息。如产品在液体中保存，还应提供初包装安全性评价资料。

　　3. 研发历程及与同类和/或前代产品的参考和比较

　　阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，详细描述其异同点以及对产品风险/获益的影响，并说明选择其作为研发参考的原因。

　　申请人应综述该类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。列表比较说明本次申报产品与已上市同类及前代产品(如有)的相同点和不同点，比较的项目应包括产品名称、原材料、涂层(如适用)、结构、性能指标、适用范围、生产工艺、灭菌方式、货架有效期、已上市国家等(建议以列表方式列出)，以及相对于市场上同类产品在技术、设计和应用方面的比较与相关资料。

　　4. 适用范围和禁忌证

　　4.1 适用范围：应明确修复的神经类型及尺寸(如适用)，如因外伤、手术或疾病导致的周围神经断裂或损伤，神经缺损长度不超过XXmm。

　　4.2 禁忌证：应明确该产品禁用的疾病、部位、人群等(如有)，如植入部位存在活动性感染或无法控制的感染、严重的免疫抑制状态、严重的凝血功能障碍、经确定为不可逆的神经损伤(如适用)等。

（三）非临床研究资料

　　1. 产品技术要求

　　需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求，同时还可参考适用的相关标准要求，结合产品设计特征及临床应用来制订产品技术要求。

　　1.1 产品型号、规格及其划分说明

　　明确产品型号、规格，阐明各型号、规格间的区别及划分说明，型号、规格的表述需在注册申报资料中保持一致。

　　1.2 性能指标

　　对于可客观判定神经修复材料产品的功能性、安全性指标以及质量控制相关的其他指标，应将其列入产品技术要求。具体产品性能指标可参考表1制定，如有不适用条款，申请人需在申报资料中说明理由。如产品有特定设计，申请人还需根据产品设计特征设定相应的性能指标，适用时，将其列入产品技术要求。建议根据性能研究结果合理制定各性能指标的接受标准，性能指标应不低于产品适用的国家标准/行业标准的要求。

　　1.3 检验方法

　　产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用国家标准/行业标准中的方法。对于相关国家标准/行业标准中不适用的条款，需说明不适用的原因。应保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可以采用相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。

　　1.4 附录

　　建议申请人以附录形式提供产品的结构图示，以及该产品的全部制造材料信息，必要时提供初包装材料信息(液体保存类产品)。

　　2. 产品检验报告

　　提供检验样品型号、规格的选择依据。所检验型号、规格需为能够代表本注册单元内其他型号、规格的典型性产品。当申报产品包括多个型号、规格，需综合考虑申报产品的原材料、结构组成、包装方式、灭菌方式、生产工艺和预期用途等影响因素;单独的型号、规格不能完全覆盖时，需选择其他型号、规格进行相关性能的补充性检测。

　　3. 产品性能研究

　　申请人应依据产品的具体特性开展适宜的性能研究。具体性能验证项目选择可参见附表2-1，其中不适用的项目，申请人需详细说明理由并提供支持性资料。如产品有特定设计、技术或性能，申请人还应根据产品设计特点、技术和性能设定额外的临床前评价项目，重点评价该设计及预期达到的目的，例如促进神经再生等。

　　申请人需说明各项性能指标的设定依据、所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。对于自建方法，申请人还需提供相应的依据及方法学验证(如适用)资料，并提供涉及到的研究性资料、文献资料和/或标准文本。

　　对于研究方案中的每项测试，取样计划应能保证每个参数的测量数据具有足够的代表意义。取样计划应能代表产品相关参数的最恶劣情况，且能够充分代表所有的器械设计。取样应充分代表产品制造的正常波动。对于所有的测试，应说明测试样品数量的合理性。

　　申请人需提供产品性能研究资料，至少应包含以下内容：

　　(1)研究目的。

　　(2)验证样品的型号、规格及选择依据。受试样品应采用具有典型性的终产品，性能研究中未采用终产品的，需进行合理性论证。

　　(3)验证样本数量及其确定依据。可参考相关的国际标准、国家/行业标准选择合理的样本量。

　　(4)研究项目及其接受标准、试验方法。应详细说明试验方法和实际试验条件。如果可行，建议在模拟实际临床条件的环境中进行临床前测试。

　　(5)研究结果及数据统计分析。一般建议应提供数值范围、平均值、标准差等。如果与其它参考器械进行对比研究，还应提供相关的统计学分析方法及相关统计结果如P值等。

　　(6)偏差分析(如有)。

　　(7)研究结论。

　　4. 生物相容性评价研究

　　该产品宜参考GB/T 16886系列标准开展生物学评价，必要时开展生物学试验，由于神经修复材料属于与组织持久接触的植入器械，需考虑的生物相容性风险一般为：热原、细胞毒性、致敏、皮内反应、急性全身毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、植入、遗传毒性、致癌性等。此外还应考虑产品对神经的毒性作用，可参考YY/T 1670.1进行。对可能引发潜在免疫毒性的，还应提供免疫毒性评价资料。

　　对于首次应用于医疗器械的新材料，宜提供该材料适合应用于人体的相关研究资料，充分评价生物学风险。

　　若生物学评价确定需要开展生物学试验的，注意生物学试验报告需明确试验样品取样部位以及制备过程等。

　　5. 生物安全性研究

　　对于具有生物安全风险的产品，应当提供相应生物安全性研究资料。含有动物源性材料的，应依据《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则》提供生物安全性研究资料，包括但不限于：动物源原料来源、收集与处置的控制进行风险管理的资料，病毒去除/灭活研究资料;免疫原性和/或免疫毒理研究资料。对于含有同种异体原材料的，应满足《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则》及国家相关规定。

　　6. 灭菌工艺研究

　　描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确灭菌工艺(方法和参数)和无菌保证水平(SAL)。神经修复材料的无菌保证水平(SAL)需达到10-6。若灭菌使用的方法容易出现残留，应当明确残留物信息及采取的具体处理方法和条件，并提供研究资料。

　　7. 稳定性研究

　　申请人可参考《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》提供产品的货架有效期研究资料和包装完整性研究资料。货架有效期验证项目包括产品自身性能和包装系统性能两方面。产品包装完整性除考虑储存条件外，还需考虑运输条件，根据适用情况可选择人工搬运、堆码、振动、低气压、集中冲击等模拟运输试验验证包装系统性能。

　　8. 动物试验研究

　　可依据《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》决策是否需开展动物试验研究。开展动物试验研究时宜符合《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》中的相关建议。

　　如需进行动物试验，应选择合适的动物并建立合适的损伤或病理模型评价产品安全性和有效性，其中重点应关注植入物促进神经再生和恢复神经功能的功能评价(可参考附表2-2中适用的评价项目)，还应评价植入物的安全性(如大体观察、组织学分析评价植入材料部分周围组织即纤维囊腔组织厚度、炎性细胞及其他组织改变等)。

（四）临床评价资料

　　宜按照《医疗器械临床评价技术指导原则》及相关文件要求提交临床评价资料。注册申请人可参考《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》选择临床评价路径。若注册申请人采用同品种对比路径，可参考《医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则》开展临床评价。若开展临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。注册申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。

（五）产品说明书与标签样稿

　　产品说明书、标签样稿内容应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》的相关要求。并宜结合临床评价结果对产品的适用人群和适用部位进行详细描述。说明书中关于产品性能特征的描述不应超出研究资料及产品技术要求，不得含有未经验证的夸大宣传的相关描述。

（六）质量管理体系文件

　　需按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》要求提交资料。

三、参考文献

　　[1]《医疗器械监督管理条例》(中华人民共和国国务院令第739号)[Z].2021.

　　[2]《医疗器械注册与备案管理办法》(国家市场监督管理总局令第47号)[Z].2021.

　　[3]《医疗器械分类目录》 (国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号)[Z].2017.

　　[4]《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》(国家药品监督管理局公告2021年第121号)[Z].2021.

　　[5]《医疗器械通用名称命名规则》 (国家食品药品监督管理总局令第19号)[Z].2016.

　　[6]《医疗器械注册单元划分指导原则》 (国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号)[Z].2017.

　　[7]《医疗器械产品技术要求编写指导原则》 (国家药品监督管理局通告2022年第8号)[Z].2022.

　　[8]《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则(2017年修订版)》(国家药品监督管理局通告2017年第224号)[Z].2017.

　　[9]《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则(2020年修订版)》(国家药品监督管理局通告2020年第62号)[Z].2020.

　　[10]《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则(2021年修订版》(国家药品监督管理局通告2021年第75号)[Z].2021.

　　[11]《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证》(国家药品监督管理局通告2021年第75号)[Z].2021.

　　[12]《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则(2022年修订版)》(国家药品监督管理局通告2022年第12号)[Z].2022.

　　[13]《医疗器械临床评价技术指导原则》 (国家药品监督管理局通告2021年第73号)[Z].2021.

　　[14]《医疗器械临床试验质量管理规范》(国家药品监督管理局、国家卫生健康委公告2022年第28号)[Z].2022.

　　[15]《医疗器械临床试验设计指导原则》(国家药品监督管理局通告2018年第6号)[Z].2018.

　　[16]《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》 (国家药品监督管理局通告2018年第13号)[Z].2018.

　　[17]《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局令第6号)[Z].2014.

　　[18]GB/T 42062《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》[S].

　　[19]GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准[S].

　　[20]GB/T 44353《动物源医疗器械》系列标准[S].

　　[21]YY/T 0771《动物源医疗器械》系列标准[S].

　　[22]GB 18279《医疗保健产品灭菌 环氧乙烷》系列标准[S].

　　[23]GB 18280《医疗保健产品灭菌 辐射》系列标准[S].

　　[24]YY/T 0681《无菌医疗器械包装试验方法》系列标准[S].

　　[25]《中华人民共和国药典》2025版[S].

　　附表2-1 性能研究和产品技术要求项目

建议的性能研究和产品技术要求项目		备注
外观		/
尺寸	长度	/
	宽度	适用于膜状产品
	厚度	适用于膜状产品
	直径	适用于管状产品
	孔隙率	适用于合成高分子材料
	孔径	适用于合成高分子材料
	其他重要尺寸	/
轴向拉伸强度		/
径向抗压强度		适用于管状产品
断裂伸长率		/
缝线牵拉强度		/
加工吻合强度		/
抗折弯性能		/
脱细胞处理的天然神经修复材料	重金属和微量元素	/
	酸碱度	/
	加工助剂残留	/
	DNA残留量	适用于脱细胞基质类
	Gal抗原残留量
	基质成分
	总胶原蛋白和总糖/糖胺聚糖含量百分比
聚乳酸、聚羟基脂肪酸酯、聚乙醇酸等生物可降解合成材料	重金属和微量元素	/
	催化剂残留	/
	水残留	/
	单体残留	/
	溶剂残留	/
	硫酸盐灰分	/
	红外光谱/核磁共振	/
	共聚物结构单元比例	/
	分子量/特性粘数	/
	分子量分布	/
	含水量	/
	比旋光	适用于PLA等具有旋光度的材料
胶原、壳聚糖等天然高分子材料	加工助剂残留	/
	灰分	/
	酸碱度	如适用
	重金属和微量元素	/
	蒸发残渣	如适用
	乙酰化程度	如适用
	干燥失重	如适用
	吸水率	/
	溶解性	/
	红外光谱/核磁共振	/
通用化学性能	EO残留	适用于EO灭菌
	ECH残留
无菌		/
细菌内毒素		/
体外/体内降解		体外降解一般考虑水降解和酶降解
神经细胞生物学效应评价		应评价对细胞生长、增殖和/或迁移等影响

　　附表2-2 动物试验观察指标

序号	评价项目	检测/观察指标
1	大体观察	与周围组织的粘连、受压情况。 缝合口的连续性、有无神经瘤的形成等。
2	行为学（运动功能）	足迹分析-坐骨神经功能指数/趾展试验（大鼠适用）；踝关节指数（兔坐骨/腓总神经适用）；面部对称指数/触须运动评分（兔面神经适用）；catwalk或walkway步态分析（比格犬适用）。 采用转棒试验*进行感觉-运动协调性（大鼠适用）等。
3	感觉神经功能	针刺试验、红外热痛觉测定、单丝触觉测定*、震动痛觉测定*等进行感觉功能评价；（有无反应，潜伏期长短）。
4	神经电生理	如测量复合肌动作电位、神经传导速度、动作电位波幅、诱发肌电图*、体感诱发电位*等。
5	肌肉恢复率	靶肌湿重比，靶肌肉称重（患侧/健侧）（坐骨/腓总神经模型适用）；靶肌组织学染色（统计肌肉纤维单位面积）。
6	组织形态学	新生神经纤维，包括轴突和髓鞘. 神经干进行染色后显微镜观察、形态计量分析神经干横截面积及相关指标、轴突数量及构成、轴突直径分布和髓鞘厚度、采用骨骼肌纤维的横截面积、胶原纤维面积构成比评价靶器官神经重支配；对神经中枢进行染色后脊髓前角运动神经元计数*等。
7	组织反应	参考GB/T 16886.6-2022对植入后的局部生物学反应进行评分，如炎性细胞的数量、纤维包囊的厚度、血管的生成、细胞浸润程度等。
8	免疫组化/荧光*	荧光逆行示踪评价再生神经等，包括轴突和髓鞘。
9	超微结构观察	再生神经纤维的超微结构观察，有髓神经纤维直径、轴突直径、髓鞘厚度、髓鞘板层数量及G-ratio分析。

　　*表示为选做项目;同一评价项目中，可根据研究目的选择适宜的指标进行评价。

　　注：该表仅为观察指标示例，申请人需根据产品设计分析是否需观察其他指标。