与抗肿瘤药物同步开发的伴随诊断试剂在药物临床试验资料相关要求有哪些？

　　在以精准识别特定生物标志物来精准筛选最可能从治疗中获益患者人群、进而提升治疗效率并控制潜在风险为目标的精准医疗时代，抗肿瘤药物和与其协同的伴随诊断试剂所采取的同步开发模式，已逐渐演变为肿瘤治疗领域内不可忽视的重要策略，而对于此类与抗肿瘤药物同步开发的原研伴随诊断试剂而言，其注册申报流程因具有区别于常规流程的特殊性，故其中药物临床试验资料的提交环节就成为了用以证明该试剂临床价值的关键所在，根据国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心(CMDE)所发布的《与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》可知，为充分支持伴随诊断试剂在临床应用中的意义，申请人需向相关部门提交一套既完整又规范的药物临床试验资料，而这套资料恰恰构成了审评部门对该试剂的安全有效性进行评估时所依赖的核心证据链。

药物临床试验资料的核心构成

　　在药物研发与临床应用的复杂体系当中，那种对伴随诊断试剂的临床意义起到支撑作用的药物临床试验相关资料，实际上是作为一个由多个部分相互关联、相互作用而构成的有机统一整体而存在的，其主要涵盖着在研究设计、数据收集、结果分析等不同环节中所形成的几个具有关键作用和重要价值的组成部分，这些部分之间通过复杂的逻辑关系紧密相连，共同构成了能够全面、准确地体现伴随诊断试剂临床意义的完整资料体系。。伦理批件作为促使临床试验能够顺利启动的关键凭证，一般而言，只要提交由在临床试验中起主导作用的组长单位所出具的、表明同意开展该项研究的伦理审查意见便可，而这份意见实际上起到了证明该研究已经成功通过伦理审查流程、完全契合相关伦理规范与要求的作用，不过在这一过程中，关于伦理审查具体实施的细节以及意见形成的完整逻辑链条或许并未在这份简单的意见中得以全面且充分的展现。临床试验方案作为指导研究开展的重要规划文件而存在的研究方案，作为整个研究的蓝图，其在设计方面以及签字签章方面均需严格满足药品审评过程中所涉及的相关要求，并且该方案需要对研究目的进行详细阐述，也需要对研究设计加以明确说明，还需要对入组和排除标准进行清晰界定，同时也要对检测方法以及统计分析计划等内容进行具体且全面的描述，以此来确保研究在实施过程中能够符合规范且具备科学性和可操作性。临床试验报告而对方案执行情况予以全面总结的相关内容同样需契合药品审评所要求的签章规范，该总结内容将最终试验结果连同数据分析以及由此得出的结论进行呈现，另外还有一份由伴随诊断试剂申请人所出具的详细数据汇总表在对关键数据进行系统整理这一环节也至关重要，该环节需将受试者编号、年龄、性别以及样本类型等基础信息，与病例临床背景信息、伴随诊断试剂检测结果、临床分组情况，还有抗肿瘤药物的疗效指标等内容进行全面且有条理的梳理，而在完成上述一系列整理工作之后，最终需将整理好的相关内容进行提交。抗肿瘤药物经审评确认的批准版说明书在药物已获批准的适应证通过某种方式得以明确这一过程之中，与之相关的有助于将该明确后的适应证与试剂所声称的用途进行相互印证的行为或者举措，从某种角度而言也是具备必要性的，而这种必要性在一定程度上体现在其能够通过上述明确与印证的过程来实现某种潜在的目的或价值，尽管这种目的或价值可能并非完全清晰可辨。

同步开发临床试验的设计考量

　　同步开发临床试验这一需要将药物与试剂的共同证据链强度加以直接关联的设计，在通常情况下会被当作旨在确证抗肿瘤药物安全有效性的研究，而此类研究大多属于III期试验或者关键II期试验的范畴，并且该试验还被用于对伴随诊断试剂的临床用途进行确认这一环节之中。常见的试验设计中涵盖着富集设计与非富集设计这两种类型，其中富集设计在入组患者时会依照伴随诊断试剂所呈现的检测结果，仅仅将生物标志物呈阳性的患者纳入进来，以此来直接对药物在该特定人群里的疗效进行验证，而非富集设计并不会基于标志物的状态去筛选患者，而是把目标适应证的全部人群都纳入其中，在后续过程中再按照标志物的状态开展分层分析，进而对标志物与疗效之间的关系进行探索和验证;需要注意的是，在诸如针对罕见突变患者或者缺乏标准治疗的晚期肿瘤患者等某些特定条件之下，单臂试验也存在作为关键注册研究的可能性，另外，像篮式试验和伞式试验这类新型设计，它们主要用于对同一靶点在不同瘤种情况下或者同一瘤种不同突变情况下的治疗策略进行探索，在这种情形下，必须明确伴随诊断试剂最终所适用的瘤种和标志物。

数据汇总与统计分析要点

　　作为支撑审评结论之基础的详尽数据汇总以及恰当统计分析，其所需的数据汇总表不仅要将足够细化的信息予以提供，让每个受试者和检测结果以及临床疗效之间那清晰可追溯的对应关系得以呈现，而且需在数据整合与分析逻辑的交织中，使信息层级的嵌套性通过多重限定结构的叠加而被强化，尽管句子成分的完整性在修饰语的繁复堆砌下呈现出碎片化的趋向，但逻辑链条的复杂性却经由从句与短语的交错缠绕被推至极致。鉴于在后续的统计分析当中这些内容所起到的至关重要的作用，如下表所示对数据汇总表应当涵盖的核心信息类别以及包含其中的具体内容进行列举，而这些信息和内容对于整个分析过程而言是不可或缺的重要组成部分，其存在意义在于为后续的各项工作提供必要的基础和依据，确保分析能够顺利且准确地开展。

　　在开展统计分析工作时诸多层面均需予以关注，而居于首要地位的便是对伴随诊断试剂临床性能的评估这一关键环节，此环节可通过诸如计算该试剂与作为对比方法的可能为原研伴随诊断试剂或标准方法之间的阳性符合率、阴性符合率以及总符合率等相关指标的方式来进行，同时还需对相应的置信区间展开计算，这些评估方式和计算操作共同构成了对该试剂临床性能进行全面考量的重要组成部分。。更关键的是临床意义的验证即通过对试验组与对照组在主要疗效终点上所呈现出的差异进行比较，以此来分析生物标志物阳性人群能否从目标药物治疗里获得那种具备临床统计学意义的显著获益，而对于非富集设计的研究而言则还需要进一步开展相关操作与分析，这一过程往往涉及到多种研究方法的综合运用以及对不同组别数据的详细比对。分层分析，比较标志物阳性与阴性人群的疗效差异，进一步确认标志物的预测价值。

注册申报的协调与资料关联

　　当考虑伴随诊断试剂同抗肿瘤药物一起开展的同步开发工作时，由于该开发工作一般会涉及到药品审评部门以及医疗器械审评部门这两个不同的审评机构，所以往往需要这两个部门之间进行协同审评，不过在实际的操作流程和具体的职责划分方面可能还存在一些需要进一步明确和协调的细节之处。鉴于注册资料的整体协调性与一致性在整个流程中占据至关重要的地位，伴随诊断试剂申请人所提交的药物临床试验资料需与药品申请人向药品审评部门提交的相应资料保持高度一致，而为达成这一必要条件，这部分资料既能够由试剂申请人将其作为申报资料的一个有机组成部分直接进行提交，也可以依照《医疗器械主文档登记公告》的具体要求，先由药品申请人完成主文档登记这一流程，再由试剂申请人在进行申报操作时对已登记的主文档进行关联引用，这种精心设计的协调机制其核心目的在于确保药物与试剂能够以共同的临床证据作为坚实基础，进而有机会实现同步获批上市的理想状态，最终及时地满足临床实践中所存在的迫切需求。

总结

　　为实现与抗肿瘤药物同步开发的原研伴随诊断试剂的成功申报这一目标，在整个流程之中，系统且完整地去准备那些符合相关要求的药物临床试验资料并将其进行提交，是一个无论如何都不能缺失的关键环节，而这一环节的顺利完成，不仅需要申请人对同步开发所涉及的研究设计逻辑有深刻且透彻的理解，还要求他们严格依照法规指南的具体规定来开展数据的收集工作以及后续的统计分析，同时必须要保证注册申报资料在内容上是严谨的、在整体上是一致的，因为只有具备扎实基础的药物临床试验资料，才能够成为证明伴随诊断试剂临床价值的有力依据，进而为最终达成精准医疗的目标奠定坚实的基石。