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医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案资料要求

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来源:飞速度医疗器械咨询  发布时间:2021-12-14  浏览:

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  北京市医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则(试行)

  医疗机构应用传统工艺

  配制中药制剂备案资料要求

  凡北京市行政区域内的医疗机构(不包括军队医疗机构)申请应用传统工艺配制中药制剂(以下简称传统中药制剂)备案,应当按以下要求执行:

一、备案资料项目

  申请传统中药制剂备案的,应提交以下资料:

  (一)《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》原件。

  (二)制剂名称及命名依据。

  (三)立题目的和依据;同品种及该品种其他剂型的市场供应情况。

  (四)证明性文件,包括:

  1.《医疗机构执业许可证》复印件、《医疗机构制剂许可证》复印件。

  2.医疗机构制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明,以及对他人的专利不构成侵权的保证书。

  3.直接接触制剂的包装材料和容器的注册证书复印件或核准编号。

  4.未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的医疗机构还应当提供以下资料:

  (1)委托配制中药制剂双方签订的委托配制合同复印件;

  (2)制剂受托配制单位的《医疗机构制剂许可证》或《药品生产许可证》复印件。

  (五)说明书及标签设计样稿。

  (六)处方组成、来源、理论依据及使用背景情况。

  (七)详细的配制工艺及工艺研究资料。包括工艺路线、所有工艺参数、设备、工艺研究资料及文献资料。

  (八)质量研究的试验资料及文献资料。

  (九)制剂内控质量标准及起草说明。

  (十)制剂的稳定性试验资料。

  (十一)连续3批样品的自检报告书。

  (十二)原、辅料的来源及质量标准,包括药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等。

  (十三)直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

  (十四)主要药效学试验资料及文献资料。

  (十五)单次给药毒性试验资料及文献资料。

  (十六)重复给药毒性试验资料及文献资料。

  处方在本医疗机构具有5年以上(含5年)使用历史的,其制剂可免报资料项目(十四)至(十六)。有下列情形之一的,需报送资料项目(十五)、(十六):

  1.处方中含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味;

  2.处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌。

二、备案资料说明

  (一)形式要求

  1.备案资料分为纸质资料和PDF电子版资料,备案申请人应当严格按照本细则及“应用传统工艺配制中药制剂备案”平台(以下简称备案平台)的要求填报、整理、提交,并保证所提交电子版与纸质版资料的一致性。

  2.备案资料的撰写整理应当规范、完整,应遵循真实、客观原则,力求系统全面反映制剂研究的全部过程,真实客观整理各项试验数据及技术参数。文字应使用中文简化字,术语、符号等应使用标准的规范化用语。

  3.备案申请人通过备案平台完成信息填报后,应在线打印传统中药制剂备案表、制剂内控质量标准、说明书,连同其他盖章后的所有备案纸质材料,以资料项目为单位清晰扫描为彩色PDF格式电子版(一个申报资料项目对应一份PDF文档)上传至备案平台。

  4.应采用A4纸张打印或复印,字号一般采用简体中文4号。备案资料以资料项目为单位加盖骑缝章,并在该项资料首页加盖公章。每一项备案资料须附有封面,封面样式详见附表1,封面内容应完整准确,单独左侧装订。

  5.每套纸质备案资料用文件袋封装,文件袋封面样式详见附表2。

  (二)资料要求

  1.《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》原件。

  备案申请人通过备案平台填写单位信息、传统中药制剂品种信息后,《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》将自动生成。备案申请人应当按照要求打印、签字、盖章、扫描后上传彩色PDF格式电子版,并提交纸质版原件。

  2.制剂名称及命名依据。

  制剂名称包括中文名、汉语拼音名,应按《中成药通用名称命名技术指导原则》的有关要求命名,并阐述命名的依据。

  备案制剂的名称不得使用商品名称,不得使用已上市药品名称,已有标准制剂名称应与标准一致。备案申请人应从国家药品监督管理局网站数据库中检索并打印提供制剂名称与已批准上市的药品名称不重名的检索材料。

  3.立题目的和依据;同品种及该品种其他剂型的市场供应情况。

  应着重阐述研发品种的临床需求和现有药物应用的局限性等。该项目资料一般包括拟备案制剂的立题背景、基本情况、知识产权情况、该品种或同类品种的市场供应情况、参考文献等内容。

  3.1立题背景一般应包括简述拟定功能主治的临床特点、病因病机或发病机理、流行病学、危害性、临床表现;简述拟定适应症的治疗现状及常用治疗药物,包括该适应症目前常用的治疗方法(药物和非药物)及对药物治疗的需求;简述目前常用治疗药物的情况,说明各类药物的处方组成、功能主治、临床作用特点,存在的主要不良反应以及临床应用的局限性;简述备案品种的科学依据、临床意义和定位,如有效性、安全性、耐受性、依从性等方面的特点;简述国内外同类品种研究进展,已有药品或制剂批准文号情况等。对上述资料进行综合分析,进一步阐明开发该品种的立题背景、科学依据和目的。

  3.2拟备案制剂品种的基本情况一般应包括制剂名称(通用名称、汉语拼音),处方组成及来源,临床应用情况概述。

  3.3国内有关该品种的知识产权情况,包括专利申请、授权、期限、法律状态等。明确备案品种是否涉及侵权问题,是否存在知识产权障碍。

  3.4该品种或同类品种的市场供应情况应阐述同类品种的市场供应情况,包括国家药品监督管理部门批准情况、标准收载情况等。

  3.5综合分析应在对拟备案品种立题背景、知识产权状况、市场供应情况分别阐述的基础上,从安全性、有效性、质量可控性、临床定位、临床应用的效益/风险比等方面对备案的品种进行综合分析与评价,全面阐述研究备案制剂的合理性和必要性。

  应按文中引用的顺序列出有关的参考文献目录,必要时附原文。

  4.证明性文件。

  4.1证明性文件涉及的《医疗机构执业许可证》、《医疗机构制剂许可证》、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范认证证书》等应在效期范围内。委托医疗机构配制的还应提供该机构《医疗机构制剂配制质量管理规范》达标证明材料。

  4.2直接接触制剂的包装材料和容器的注册证书在效期内的应提供注册证复印件,药包材注册证过期或未取得注册证的还应提供该品种在国家药品审评中心网站“原料药、药用辅料和药包材登记信息公示平台”获取登记号的查询打印页面,并加盖公章。

  4.3已取得批准文号的传统中药制剂,还需提供制剂批准证明文件及其附件的复印件。包括与本品有关的各种批准文件,如制剂注册批件、历次补充申请批件、制剂再注册批件、统一换发批准文号文件、制剂有效期备案文件等,以及上述批件的附件,如制剂质量标准、说明书、标签样稿及其他附件。

  4.4备案申请人可以委托符合要求的机构进行制剂的研究或者进行单项试验、样品试制等。委托方应当提供与被委托方签订的委托研究合同,以及受托单位必要的资质证明。

  4.5医疗机构制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明,以及对他人的专利不构成侵权的保证书。

  5.说明书及标签设计样稿。

  制剂说明书及标签应按《药品说明书和标签管理规定》、《北京市医疗机构制剂注册管理办法实施细则(试行)》的要求撰写和设计。说明书及标签应分页打印。

  制剂说明书应包括[制剂名称]、[警示语]、[成份]、[性状]、[功能主治]、[规格]、[用法用量]、[不良反应]、[禁忌]、[注意事项]、[贮藏]、[包装规格]、[有效期]、[备案号]、[配制单位]等项,具体内容详见附表3。

  外用制剂应在说明书的右上角标明专用标识“外”,既可内服又可外用的制剂可不标注外用药品标识。制剂说明书中应标明“本制剂仅限本医疗机构使用”。

  6.处方组成、来源、理论依据及使用背景情况。

  撰写处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况的目的在于说明已有研究基础对备案品种拟主治病证的安全性、有效性的支持程度,应反映其研究基础、研究目的、研究思路和研究过程,要注意突出中医药特色,强调中医药理论的指导作用和中医临床应用经验的支持作用。

  6.1处方组成应列出处方的全部组成、各药味剂量(一日用生药量)、功能主治、拟定的用法用量。应明确处方药味的标准来源,是否含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材,是否含有十八反、十九畏配伍禁忌,各药味用量是否超过标准规定。应根据制剂的处方特点和中医药组方理论,确定其合理的功能主治,用中医术语表述;拟定的主治病证一般应注意对中西医疾病、病情、分期、分型、中医证候等方面的合理限定。

  法定标准中标识的有毒药材是指各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为有毒的药材。各省(区、市)标准中药材的毒性大小分类不一致的,以毒性高的分类标准为依据。

  6.2处方来源应详细说明处方来源、应用、筛选或演变过程及筛选的依据等情况。来源于古方的应该详细说明其具体出处、演变情况,现在的认识及其依据。已有临床应用经验的应该根据实际应用情况提供有效性和安全性方面的信息。

  6.3理论依据应使用中医药理论对主治病证的病因病机、治法进行论述,并对处方的基本配伍原则(如君、臣、佐、使等)及组成药物加以分析,以说明组方的合理性,应围绕制剂的研究目的,从主治病证、处方用药等方面进行古今文献综述,以进一步说明立题依据的科学性。应注意引用文献资料的真实性及针对性,并注明出处。

  6.4使用背景情况应详细客观描述临床医生的姓名、处方起源、处方固定过程、应用剂型、用法用量、功能主治等,对固定处方使用起始时间、使用人群、合并用药情况、临床疗效情况、不良反应情况等进行说明,视情况可附原始病历等相关临床使用的证明材料。如来源于临床医生的经验方,应说明临床应用基础及使用历史。

  6.5医疗机构应组织专家对处方的安全性和有效性进行论证,并提供专家组成员的人员详细信息、专家论证结论及相关资料。专家组应由备案机构以外的药学、药效毒理、临床等相关专业副高及以上职称专家组成,人数不少于5人。论证内容应包括制剂的安全性、有效性、科学性、合理性和必要性等,论证结论应由专家组全体成员签字确认。

  7.详细的配制工艺及工艺研究资料。包括工艺路线、所有工艺参数、设备、工艺研究资料及文献资料。

  配制工艺研究应根据临床需要、传统用药经验、处方组成及剂型特点,结合生产实际等进行设计,力求做到工艺合理、可行、稳定、可控。

  每个工艺步骤的研究均应提供试验方法、试验结果、试验小结、确定的工艺步骤及其参数,需同时提供详细的设备清单。

  工艺路线应以图表形式表示,应包括所有的配制流程,可不体现具体的工艺参数。

  配制工艺研究一般包括中药原料的来源与前处理、提取工艺研究、制剂成型工艺研究、中试研究。

  7.1中药原料的来源与前处理

  中药原料的来源与前处理是保障中药制剂安全、有效、可控的首要步骤,一般包括中药原料的来源与鉴定和检验、炮制与加工、投料形式等。

  (1)中药原料的来源与鉴定和检验

  中药材应确定来源,多来源一般应固定品种,对品种不同而质量差异较大的药材应提供品种选用的依据。药材质量随产地不同而有较大变化时应固定产地,药材质量随采收期不同而明显变化时应注意采收期。

  制剂中使用的中药原料应符合《中国药典》、《北京市中药饮片炮制规范》的要求(少数民族药医疗机构制剂应符合国家有关规定),经过鉴定和检验合格方可使用。实施批准文号管理的中药材、中药饮片必须具有批准文号,来自濒危物种的药材应符合国家相关规定。

  (2)中药材的炮制与加工

  处方中若使用炮制品,其炮制与加工应符合《中国药典》、《北京市中药饮片炮制规范》等法定标准。

  (3)中药原料的投料形式

  中药制剂原则上应以中药饮片投料,其他需特殊处理的应根据制剂配制的需求确定其投料形式并提供相关研究资料。

  7.2提取工艺研究

  传统中药制剂的提取工艺一般包括提取、浓缩及干燥等。

  (1)提取工艺

  应选择适当的方法和溶剂尽可能多的提取有效成分,或根据某一成分或某类成分的性质提取目的物。

  一般需对溶媒、工艺条件进行选择,确定工艺参数,可采用单因素或多因素、多水平(如正交试验)等方法,对溶媒种类、提取时间、提取次数及溶媒的浓度、用量等进行考察。应进行方法的必要性、可行性、安全性等项目的研究,提供相应的研究资料。

  (2)浓缩和干燥工艺

  应依据提取所得物料的理化性质、制剂成型的要求以及影响浓度、干燥效果的因素,选择相应的工艺路线,使之达到要求的相对密度或含水量,以便于制剂成型。对于含挥发性、热敏性成分的物料应注意浓缩和干燥可能造成的损失。

  浓缩应提供浓缩程度、温度、压力、时间等主要的工艺参数;干燥应提供浸膏的相对密度、温度、时间等主要的工艺参数。

  7.3制剂成型工艺研究

  应充分考虑临床需要和制剂性质,借鉴传统组方、用药理论和经验、结合生产实际,选择具有代表性的指标对关键工艺参数进行优选,明确工艺参数,做到工艺合理,实现制剂的稳定、可控。

  (1)剂型选择

  应全面考虑临床适应症、用药对象、药物性质、处方剂量、药物的安全性以及使用、贮藏、运输等各种因素。可以通过提供文献资料或实验依据来阐明剂型选择的合理性与必要性。

  (2)处方研究

  应提供包括选择辅料的目的、试验方法、结果(数据)和结论等在内的研究资料。

  选用的辅料应不与药物发生不良相互作用。在满足制剂剂型成型、稳定、作用特点的前提下,尽量少用或不用辅料。所用辅料一般应符合药用要求,且应提供合法来源,并有固定的供应商。辅料经检验合格后方可使用。

  (3)成型工艺研究

  应注意实验室条件与中试和配制的衔接,保障中试和配制的可行性、适应性,重点考察操作的可重复性、制剂质量的稳定性和一致性。

  应明确所用设备及其工艺参数、各工序技术条件,提供详细的制剂成型工艺流程、试验依据等资料。在工艺确定后应进行验证试验和稳定性考察。对于含有有毒药物以及用量小而活性强的药物,应特别注意其均匀性。

  (4)直接接触制剂包装材料和容器的选择

  包装材料和容器是制剂的组成部分,应符合相关要求。在选择包装材料和容器时,可以通过对同类药品及其包装材料和容器的文献调研,为包装材料和容器的选择提供参考,并通过稳定性试验进行考察。

  7.4中试研究

  投料量原则上应不少于制剂处方量(以制成1000个制剂单位计)的10倍。应提供至少3批中试研究数据,包括批号、投料量、辅料量、半成品量、成品量、成品率、规格和制剂检验数据等。

  制剂内控质量标准中建立含量测定的制剂应提供转移率研究资料。

  7.5已取得批准文号且完成医疗机构制剂再注册和标准整顿工作的传统中药制剂,仅需提供批准的工艺规程。

  8.质量研究的试验资料及文献资料。

  质量研究的内容应尽可能全面,既要考虑一般性要求,又要有针对性地研究并设定检测项目和限度,尽可能选择先进的方法,使质量研究的内容能充分反映制剂的特性及质量的变化。

  质量研究必须在处方固定、理化性质研究基本明确、原辅料来源准确、制备工艺稳定的基础上进行,需对3批中试以上规模样品进行质量研究。根据试验研究的结果,确定专属性强、重现性好的项目和方法列入质量标准,并附相关照片、图谱及文献等。

  8.1处方

  (1)处方中的药味应符合《中国药典》的规定,《中国药典》中未收载的中药材和饮片,应符合《北京市中药饮片炮制规范》的有关规定(少数民族药医疗机构制剂应符合国家有关规定)。

  (2)所用药材应明确品种来源、采收季节、主要产地等。对于多品种来源的药材如仅用一个或几个来源的应在质量标准中予以明确。属于濒危物种的药材应符合国家的相关规定,应采用合法来源的药材入药。

  (3)处方中含有毒性药材时,应根据处方量和制成总量、用量等计算出毒性药材的日用量,不得超过《中国药典》规定。

  8.2制法

  应参照《中国药典》中相应剂型相应工艺写出简明的工艺全过程,列出关键工艺参数。如处方中共多少味药,各药味处理的关键工艺与质量控制参数;提取方法、溶媒种类及其用量、提取温度、提取时间、提取次数、浸膏的相对密度、浓缩干燥方法及温度,辅料种类及用量、制成品总量等。

  8.3性状

  应根据至少3批中试以上规模样品的颜色、外形描述制剂的剂型或形态,依次描述制剂的颜色、形态、气、味及其特异性或可能变化状况。色泽的描述可规定一定的范围,由浅至深描述。丸剂如系包衣者,应就丸芯的性状进行描述,胶囊剂等应就其内容物的性状进行描述。

  8.4鉴别

  鉴别试验应具有专属性,能区别同类相关品种或可能存在的易混品种。鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别(理化鉴别包括物理、化学、光谱、色谱鉴别)等,应力求专属性强、灵敏度高、重现性较好。原则上应对制剂处方中的全部药味进行鉴别研究,君、臣药味的鉴别如未列入标准正文应提供两种以上方法研究资料。

  应根据工艺情况和药味数量确定列入标准正文的鉴别药味,一般不少于处方药味的1/2;有提取工艺的,一般不少于处方药味的1/3;贵细药材原则上应建立鉴别方法。方法建立后,需提供方法学验证资料。

  备案资料应提供全部研究相关图谱,如显微鉴别、光谱鉴别及色谱鉴别的代表性图像或图谱。薄层色谱鉴别应对3批供试品、对照药材和/或对照品与阴性对照在同一薄层板上进行图注。

  8.5检查

  根据现行版《中国药典》相关通则及必要的检查项目进行研究。

  (1)处方中含有毒性药材的,应建立相应毒性成分的限量检查,并进行方法学验证。已建立含量测定的毒性药材可不再进行限量检查。

  (2)应对口服制剂含有的重金属、砷盐进行考察,视结果决定是否列入质量标准正文。

  (3)制剂均需进行无菌检查或微生物限度检查,并按现行版《中国药典》进行方法学验证。

  (4)采用色谱法或光谱法等进行限量检查的应提供代表性的图谱,图谱中应对供试品、对照品和阴性对照进行图注。

  8.6浸出物或提取物

  未达到鉴别数量要求的应建立合理的浸出物或提取物检查。检查应根据处方组成和制备工艺,结合制剂所含化学成分,选择适宜的溶剂和方法,制订合理的限度。

  8.7含量测定

  中药制剂原则上应制定含量测定,首选处方中君臣药、毒性药、贵重药所含的有效成分或指标成分制订含量测定项目。

  (1)含量测定方法应具有专属性、准确性、重复性。研究建立含量测定方法时,应进行方法验证。验证的分析项目和相应的验证指标可参考现行版《中国药典》“药品质量标准分析方法验证指导原则”中的“检验项目和验证指标”开展,应提供相关研究图谱。

  (2)含量限度指标应参考相应药材标准,根据样品实测数据制定,应规定低限或制订限度范围。国家已有含量测定方法的毒性药味(包括有毒矿物药和动物药),应建立毒性成分的含量测定方法,并规定高限和低限。

  未收入制剂内控质量标准正文中的鉴别、检查、含量测定等项目的试验数据,应将详细的实验条件、方法和结果等归纳在质量研究资料中。

  9.制剂内控质量标准及起草说明。

  9.1制剂内控质量标准应有效控制制剂质量,检测方法应进行方法学验证,具有科学性、重现性和可行性。

  制剂内控质量标准的制定应优先考虑制剂的安全性和有效性,结合处方、配制工艺、使用等环节设定检测项目和限度,一般应包括:名称、处方、制法、性状、鉴别(显微鉴别、理化鉴别)、检查、浸出物或提取物、含量测定、功能主治、用法用量、规格、贮藏。

  标准中所用术语、符号的含义和计量单位应符合《中国药典》凡例的规定。所使用的试液或指示液、指示剂与《中国药典》不同或没有收载时,应在标准正文中以附注的形式列出。

  检测所需的对照品、对照药材、对照提取物等的来源应首选中国食品药品检定研究院,其来源、批号等信息须在备案资料中注明。

  除具体品种项下的特殊要求外,标准项目中所涉及检验的方法按现行版《中国药典》的要求执行。

  9.2起草说明是对制剂内控质量标准的注释,应详述标准中各项目的设置及限度确定的依据,包括原理的解释、试验数据和实验结果等。

  9.3已取得批准文号且完成医疗机构制剂再注册和标准整顿工作的传统中药制剂,仅需提供批准的质量标准,但应按照现行版《中国药典》建立微生物限度检查方法并提交方法学验证资料。

  9.4制剂内控质量标准正文具体要求

  (1)名称

  制剂名称包括中文名、汉语拼音名,应符合《中成药通用名称命名技术指导原则》的要求。

  (2)处方

  制剂处方量应为实际投料量,一般均以制成1000个制剂单位(粒、支、贴、g、ml等)计算,数量单位以“g”、“ml”等表示。各药味的名称以《中国药典》或地方标准收载的饮片名称为准,按君、臣、佐、使顺序排列,一行两味、分行书写,处方中采用炮制品的应用炮制品名称表述。某些毒性较大或必须注明生用者,在名称前,加注“生”字,以免误用。

  (3)制法

  应写明配制工艺的过程,列出关键工艺的条件及技术参数、辅料品种和用量、制成量等。

  (4)性状

  应写明中药制剂剂型、色泽、形态、气、味等。

  (5)鉴别

  应列出所建立的鉴别项,检测方法描述应准确,术语、计量单位应规范。鉴别项应按照处方顺序排列。

  (6)检查

  根据《中国药典》相关的制剂通则,列出必要的检查项目以及相应的限度范围。

  (7)浸出物或提取物

  列出所建立的测定方法和限度。

  (8)含量测定

  列出含量测定方法及含量限度。

  (9)功能主治

  中药制剂的功能主治按功能、中医证候、主治加西医诊断顺序书写。主治分列临床主次症状及舌脉象,最后加注“XXXX(西医诊断病名)见上述证候者”。

  (10)用法用量

  应列出制剂的服用或使用方法,每次用药剂量及每日用药次数,必要时注明一个疗程的时间。儿童用药应按体重或年龄段分述用药量;老年人用药、孕妇及哺乳期妇女用药如有特殊要求,应分别列出用药量。不适宜或不建议以上及其他特殊人群使用的制剂应在制剂说明书中明确标注。处方中含有毒性药味或其他特殊成分的应规定一日用量上限。对依患者调整用量的,可在用量后加“或遵医嘱”表示。

  (11)规格

  应参照《中药规格表述技术指导原则》制定。

  (12)贮藏

  根据制剂性质及稳定性试验制定贮藏条件,贮藏条件所用术语应符合《中国药典》凡例的规定。

  9.5制剂内控质量标准起草说明

  制剂内控质量标准起草说明是对内控质量标准的注释,本项资料应详述内控质量标准中各项目的设置及限度确定的依据,包括原理的解释、试验数据和实验结果等。

  (1)名称

  应阐明命名的依据和含义。

  (2)处方

  说明处方中各药味的名称、来源、产地和加工方法等,以及所依据的法定标准。

  (3)制法

  参照工艺研究资料,说明制剂内控质量标准正文中制法项书写内容的依据。

  (4)性状

  应说明性状描述的依据。

  (5)鉴别

  应逐项说明所鉴别药味的归属及鉴别方法的依据和试验条件的选定,理化鉴别和色谱鉴别需列出阴性对照试验结果,以证明其专属性。对《中国药典》未收载的试液应注明配制方法及依据。

  (6)检查

  《中国药典》制剂通则中规定的各项检查均应列出实测数据。根据制剂特性研究建立的检查项目应说明项目制订理由,列出实测数据及确定限度的依据。色谱检查需列出阴性对照试验结果,以证明其专属性。对《中国药典》未收载的试液应注明配制方法及依据。

  (7)浸出物或提取物

  说明所采用溶剂和方法的依据,并列出实测数据及限度制定的依据。

  (8)含量测定

  说明含量测定药味和测定成分选择的依据,阐明含量测定方法的原理,提供实验条件的选择和各项方法学考察数据、实际测定数据及含量限度制定的依据。

  (9)功能主治、用法用量、规格及贮藏等

  应根据相关研究资料叙述其需要说明的问题。

  10.制剂的稳定性试验资料。

  传统工艺配制中药制剂的稳定性试验一般包括加速试验和长期试验,应采用中试或中试以上规模的3批样品,以能够代表规模生产条件下的产品质量。

  稳定性试验应按照制剂内控质量标准在各时间点进行全检。原则上应提供6个月的加速试验和不少于6个月的长期试验资料。

  制剂的最终有效期一般以长期试验的结果为依据,取长期试验中与0月检测数据相比无明显改变的最长时间点确定为有效期。

  备案申请人应按稳定性试验数据整理撰写资料,稳定性试验资料一般由概述、试验方法、检测数据、分析结论和文献资料等组成。概述一般包括稳定性试验的目的、方法依据、制剂名称、规格、批号、包装、配制单位、配制时间等;试验方法一般包括试验条件、考察指标、标准依据、考察时间点和具体日期等;检测数据一般以表格的方式表示,应列出每一考察项目、标准规定、各个取样点的检测结果;检测结果表应记录检测的制剂名称、规格、批号、配制日期、考察温度及相对湿度等;考察项目依质量标准项目顺序分述;每个考察点应注明月份和考察具体时间;检测结果应为具体的数据或文字描述,不宜简述为“符合要求、合格、同左”等。应根据试验结果确定制剂的贮存条件、包装材料/容器、有效期。

  11.连续3批样品的自检报告书。

  指由备案申请人或被委托单位对3批中试以上规模样品进行检验并出具的检验报告书。

  12.原、辅料的来源及质量标准,包括药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等。

  备案申请人应列明中药饮片来源的药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等。应提供处方中所有药材的质量标准、来源的证明性文件,并提供按各自质量标准进行检验的检验报告。

  备案申请人应列出辅料的来源并附质量标准复印件、生产商检验报告书复印件。

  13.直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

  应明确直接接触制剂的包装材料和容器的品种名称,阐述直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据,根据稳定性试验结果,确定配制用直接接触制剂的包装材料和容器,并附批准证明文件和质量标准复印件。

  所用直接接触制剂的包装材料和容器应符合国家食品药品监督管理总局的有关管理规定。

  14.主要药效学试验资料及文献资料。

  药效学研究应以中医药理论为指导,根据临床用药、处方组成及剂型等特点制定试验方案,开展实验研究,为制剂的临床有效性提供实验依据。备案资料一般应包括实验背景和理论基础、实验目的、实验材料、实验方法、实验结果、分析评价、参考文献等内容。

  药效学研究应遵守《药物非临床研究质量管理规范》,遵循药效学研究中随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。

  应采用工艺路线及关键工艺参数确定后所制备的中试或中试以上规模样品作为受试物,建议临用现配。

  一般应根据拟备案制剂的临床功能主治开展主要药效学研究。动物模型和试验方法的选择,应以其能否反映临床疾病的病理生理过程,反映药理作用本质为前提。

  对于目前尚不清楚其发病机理、尚无合适的动物模型的功能主治,应根据目前公认的该疾病的病理生理过程,设计适当的体内或体外检测指标,以评价该制剂对病理生理过程的影响,从而说明该制剂的人体临床作用。鼓励采用与中医临床证候相关的动物模型。

  药效试验应以体内试验为主,必要时配合体外试验,从不同层次证实其药效。由于中药常具有多方面的药理作用,试验设计应充分考虑中医药特点,根据制剂的功能主治选择适宜的试验方法。

  根据试验设计方法的特点、资料数据的性质,选择恰当的统计方法。比较受试制剂组、阳性对照组与阴性对照组间的统计学差异及作用特点,并说明数据处理的统计学方法,若使用计算机处理数据,应说明所用软件的有关信息,结果应以清楚、准确的方式表示。

  15.单次给药毒性试验资料及文献资料。

  单次给药毒性试验用以初步阐明受试制剂的毒性作用和了解其毒性靶器官,为医疗机构制剂的研发提供安全性参考信息。备案资料一般应包括实验背景和理论基础、实验目的、实验材料、实验方法、实验结果、分析评价、参考文献等内容。

  单次给药毒性试验应遵守《药物非临床研究质量管理规范》,遵循随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。

  制剂的开发背景和研究基础各不相同,在单次给药毒性试验立题之前应进行文献查阅,根据备案品种的立题依据、临床意义、处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑。

  应采用工艺路线及关键工艺参数确定后所制备的中试或中试以上规模样品作为受试物,如因给药容量或给药方法限制,可采用提取物进行试验。由于中药的特殊性,建议临用现配。

  通常情况下给药途径应与临床拟用途径一致。如不采用临床拟用途径,必须充分说明理由。

  常用的试验方法有最大给药量法、最大耐受量法、半数致死量法等。应根据受试物的特点,选择合适的方法进行单次给药毒性试验,根据不同的试验方法选择合适的剂量水平。

  给药后,一般连续观察至少14天,观察的间隔和频率应适当,以便能观察到毒性反应的出现时间及恢复时间、动物死亡时间等。如果毒性反应出现较慢或恢复较慢,应适当延长观察时间。

  观察指标包括临床症状(如动物外观、行为、饮食、对刺激的反应、分泌物、排泄物等)、动物死亡情况(死亡时间、濒死前反应等)、动物体重变化等。记录所有的死亡情况、出现的症状,以及症状的起始时间、严重程度、持续时间等。

  试验过程中死亡动物、因濒死而处死的动物应及时进行大体解剖,其余动物在观察期结束后应处死并进行大体解剖。当组织器官出现体积、颜色、质地等改变时,应进行组织病理学检查。组织病理学检查报告应附有相应的组织病理学照片、经检查者签名和病理检查单位盖章。

  根据所观察到的各种反应出现的时间、严重程度、持续时间以及大体解剖中肉眼可见的病变和组织病理学检查的结果,分析各种反应在不同剂量时的发生率、严重程度。判断出现的各种反应可能涉及的组织、毒性器官或系统等。

  对所使用的计算方法和统计学方法进行说明,必要时提供所选用方法合理性的依据。

  16.重复给药毒性试验资料及文献资料。

  重复给药毒性研究可预测受试物可能引起的临床不良反应,包括不良反应的性质、程度、量毒关系和时毒关系、可逆性等;判断受试物长期给药的毒性靶器官或靶组织。备案资料一般应包括实验背景和理论基础、实验目的、实验材料、实验方法、实验结果、分析评价、参考文献等内容。

  重复给药毒性试验应遵守《药物非临床研究质量管理规范》,遵循随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。

  应采用工艺路线及关键工艺参数确定后所制备的中试或中试以上规模样品作为受试物,如因给药容量或给药方法限制,可采用提取物进行试验。由于中药的特殊性,建议临用现配。

  中药制剂处方中含有大毒药材或有十八反、十九畏等配伍禁忌时,则应进行两种动物(啮齿类和非啮齿类)的重复给药毒性试验。

  大毒药材是指国务院《医疗用毒性药品管理办法》(1988年)公布的28种毒性药材和各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为大毒(或剧毒)的药材。

  重复给药毒性试验至少应设3个给药剂量组以及1个溶媒(或辅料)对照组,必要时设立空白对照组和/或阳性对照组。高剂量原则上应使动物产生明显的毒性反应,低剂量原则上高于动物药效学试验的等效剂量、并不使动物出现毒性反应,在高剂量和低剂量之间设立中剂量,以考察毒性反应剂量-反应关系。

  给药途径应与临床拟用途径一致,如不一致则应提供相关研究资料或充分说明理由。

  原则上应每天对试验动物进行给药,给药期限长(3个月或以上)的制剂每周至少应给药6天。

  原则上临床单次用药,需进行2周重复给药毒性试验;临床用药不超过2周者,需进行1个月重复给药毒性试验;临床用药周期超过2周但不超过1个月者,需进行3个月重复给药毒性试验;临床用药周期超过1个月但不超过3个月者,需进行6个月重复给药毒性试验;临床用药超过3个月者,采用啮齿类需进行6个月重复给药毒性试验,非啮齿类需进行9个月重复给药毒性试验。采用啮齿类进行试验的一般最长不超过6个月,非啮齿类不超过9个月。

  在对重复给药毒性试验结果进行评价时,应结合受试物的药学特点,药效学和其他毒理学研究的结果,以及已取得的临床研究的结果,进行综合评价。

  17.处方在本医疗机构具有5年以上(含5年)使用历史的,其制剂可免报资料项目(十四)至(十六)。备案申请人应在6号资料中提供连续使用5年以上临床应用情况的文字证明资料,形式包括但不限于医师处方、科研课题记录、发表论文等,内容应包括处方组成、使用剂量、使用时间、病例数分布、功能主治等。提供100例临床病历,附相关安全性数据,并对安全性、有效性进行分析。

  有下列情形之一的,需报送资料项目(十五)、(十六):

  (1)处方中含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味;

  (2)处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌。

  18.已取得批准文号且完成医疗机构制剂再注册和标准整顿工作的传统中药制剂、收入《北京市医疗机构制剂规程》2014年版的传统中药制剂申请备案,仅需提交(一)、(四)、(五)、(七)、(九)、(十二)、(十三)项资料。

  附表1

  资料项目编号:

  制剂名称:

  资料项目名称:

  研究机构(盖章):

  研究机构地址:

  主要研究者姓名(签字):

  主要研究者电话:

  研究参加者姓名:

  试验起止日期:

  原始资料保存地点:

  备案申请人(盖章):

  联系人:

  联系电话:

  手机:

  附表2

  备案日期:

  医疗机构制剂备案资料

  第袋/共袋

  制剂名称:

  备案申请人:

  地址:

  邮政编码:

  联系人:

  电话:

  手机:

  附表3

  说明书格式样稿与要求

一、说明书格式

  外用药品标识位置

  XXX说明书

  本制剂仅限本医疗机构使用

  警示语

  【制剂名称】

  【成份】

  【性状】

  【功能主治】

  【规格】

  【用法用量】

  【不良反应】

  【禁忌】

  【注意事项】

  【贮藏】

  【包装规格】

  【有效期】

  【备案号】

  【配制单位】

  【受托配制单位】

二、说明书各项内容书写要求

  “外用药品标识”

  外用药品专用标识在说明书首页右上方标注。

  “说明书标题”

  “XXX说明书”中的“XXX”是指拟备案制剂的名称。

  “本制剂仅限本医疗机构使用”

  该内容必须标注,并印制在说明书标题下方。

  “警示语”

  是指对制剂严重不良反应及其潜在的安全性问题的警告,还可以包括禁忌、注意事项及剂量过量等需提示用药人群特别注意的事项。

  有该方面内容的,应当在说明书标题下以醒目的黑体字注明。无该方面内容的,不列该项。

  【制剂名称】

  按下列顺序列出:

  通用名称:拟备案的制剂名称。

  汉语拼音:

  【成份】

  列出全部药味。

  【性状】

  包括药品的外观、臭、味等。

  【功能主治】

  按功能、主治加西医诊断顺序书写。功能以中医证候叙述,主治分列临床主次症状及舌脉象,最后加注“XXXX(西医诊断病名)见上述证候者”。

  【规格】

  表示方法参见《中药规格表述技术指导原则》。

  【用法用量】

  包括用法和用量两部分,详细列出该制剂的用药方法,准确列出用药的剂量、计量方法、用药次数以及疗程期限,并应当特别注意与规格的关系;用法上有特殊要求的,应当按实际情况详细说明。

  【不良反应】

  应当实事求是地详细列出该制剂的不良反应。并按不良反应的严重程度、发生的频率或症状的系统性列出。如无相关内容,可暂不设置此项。

  【禁忌】

  应当列出禁止应用该制剂的人群或者疾病情况。如无相关内容,可暂不设置此项。

  【注意事项】

  列出使用时必须注意的问题,包括需要慎用的情况(如肝、肾功能的问题),影响制剂疗效的因素(如食物、烟、酒),使用过程中需观察的情况(如过敏反应,定期检查血象、肝功、肾功)及使用制剂对于临床检验的影响等。如无相关内容,可暂不设置此项。

  【贮藏】

  具体条件的表示方法按《中国药典》要求书写,并注明具体温度。如:阴凉处(不超过20℃)保存。

  【包装规格】

  按本制剂使用的直接接触制剂的包装材料或容器备案证名称书写药包材,按《中药规格表述技术指导原则》书写包装规格;按顺序表述。

  【有效期】

  以月为单位表述。

  【备案号】

  指该制剂获准备案后取得的备案号。

  【配制单位】

  该项内容应当与《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构执业许可证》载明的内容一致,并按下列方式列出:

  配制单位名称:

  配制地址:委托加工的制剂可不设此项。

  电话:须标明区号。

  【受托配制单位】

  配制单位自配制剂可不设此项。

  委托加工的制剂需标明受托的配制单位内容,应当与受托方《药品生产许可证》或《医疗机构制剂许可证》载明的内容一致,并按下列方式列出:

  受托配制单位名称:

  配制地址:

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