一次性使用多极肾动脉射频消融导管医疗器械产品注册技术审评报告

一、产品概述

　　(一)产品结构及组成

　　产品由电极阵列、导管、导管手柄、导管连接电缆和矫直工具组成。

　　(二)产品适用范围

　　产品在医疗机构使用，与本公司生产的肾动脉射频消融仪(型号：RDNG3A，软件发布版本：2)配合使用，适用于辅助治疗难治性高血压及药物不耐受的高血压患者。其中：难治性高血压定义为服用3种以上降压药物(含一种利尿剂)治疗3个月以上血压控制不佳的患者;药物不耐受是指药物禁忌或因药物不良反应而不能耐受服药的患者。

　　(三)型号/规格

　　RDN016

　　(四)工作原理

　　本产品为用于经皮介入方式进行肾动脉消融的消融导管，产品前端为螺旋形自扩张阵列电极设计，含有共计4个电极用于传递射频能量，每个电极上均有测温传感器，可用于测量组织温度。当与本公司生产的肾动脉射频消融仪配套使用时，可将射频能量经过电极传递至肾动脉血管内膜，利用电流热效应使得肾动脉血管周围交感神经失活，从而阻断交感神经的兴奋传导，来实现降低患者血压的目的。

　　矫直工具安装在近端轴上，在向腔内输送时将导管装载在导丝上，并将电极阵列调整为直型。导管内部含有RFID，可与发生器进行通讯，用于被消融仪识别并防止复用。

二、临床前研究概述

　　(一)产品性能研究

　　申请人提供了产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明，给出了物理性能、化学性能、无菌、细菌内毒素、电学性能、测温精度、电气安全及电磁兼容等功能性、安全性指标的确定依据。产品技术要求中各指标参考了相关的国家、行业标准，包括：YY0285.1-2017、YY0778-2018等。

　　(二)生物相容性

　　申请人依据GB/T16886.1-2011对成品中与患者直接接触的导管的生物相容性进行了评价。所评价材料短时接触人体循环血路，实施了生物学试验(细胞毒性、致敏、皮内反应、急性全身毒性、热原、溶血、补体激活、凝血、体内血栓形成)，提交了境外检测机构出具的生物学试验报告，符合相关要求。

　　(三)灭菌

　　产品由生产企业进行辐照灭菌，无菌保证水平为10-6，申请人明确了灭菌方法和参数，依据ISO11137-1相关标准进行灭菌确认，提交了灭菌确认报告。不涉及残留毒性研究。

　　(四)产品有效期和包装

　　产品为一次性使用，货架有效期3年。申请人采用加速老化方式进行有效期验证，在等效老化条件下对产品和包装进行加速老化试验，对老化后产品进行测温精度、功率精度、工作长度、无菌等性能的测试，结果符合要求。申请人还提供了存储运输相关研究资料。

　　(五)动物研究

　　申请人共计提供了4项动物试验研究资料。

　　1.PS629研究：基于猪模型开展的为期28天的非GLP动物研究，主要目的是验证申报产品较前代产品在使用上是否存在差异，以及验证产品的安全性和理论效果。通过与空白对照组进行对比，基于一系列综合参数确定器械的安全性以及潜在有效性。结果表明：所有试验动物均成功存活至预定终点，且成功将器械输送至靶肾动脉并进行治疗，术中或术后所有动物均未发生重大手术或器械相关并发症;接受治疗的动物去甲肾上腺素浓度显著低于空白对照组，初步表明治疗的有效性。

　　2.PS716及PS717研究：基于猪模型开展的为期7天和28天的非GLP研究，目的是评估将肾动脉分支的治疗与肾动脉主干的治疗相结合的治疗策略。分别选择4种不同的治疗方法，选择肾动脉的不同位置进行单独或联合治疗，通过组织病理学检查判断不同位置治疗的安全性，通过检查肾神经的形态和生理效应评估疗效。结果表明，通过动脉造影和组织学检查，经治疗的血管、邻近结构和肾脏未出现临床显著并发症。在第7天和第28天，肾动脉分支治疗与肾动脉主干治疗相结合与空白对照组相比，肾皮质轴突密度显著降低，肾皮质去甲肾上腺素值显著降低，进一步证明了有效性。

　　3. FS235研究：基于猪模型开展的一项为期180天的GLP研究，目的是评估产品的长期安全性和有效期。结果显示：所有动物的治疗手术均成功，术中或术后无任何重大手术或器械相关并发症。在180天时间点，治疗后没有大量新生内膜形成，存活动物的经治疗血管未显示出手术损伤、夹层、动脉瘤形成和明显的动脉扩张。在组织学上，经治疗血管在术后180天时表现出完全的再内皮化，血管壁无不良变化，肾动脉周围的其他脏器(肾上腺、肾皮质、输尿管和腹腔内脏)中未发现不良附带病变。相关皮质肾组织的去甲肾上腺素浓度和终末轴突密度相对于空白对照有显著降低，治疗效果在为期180天的时间内得以持续。

　　(六)有源设备安全性指标

　　产品符合GB9706.1-2020的相关通用要求和GB9706.202-2021的专用安全要求，符合YY9706.102-2021的电磁兼容并列安全要求，提供了医疗器械检验机构出具的配合本公司肾动脉射频消融仪一同开展的检验报告。

　　(七)其他

　　申请人提交了产品治疗效果影响因素的分析研究资料，基于相关动物试验和临床试验数据，对消融点定位、消融点数、术者经验和学习曲线等可能对最终治疗效果产生影响的因素进行了分析，认为在规定的标准化操作流程下，上述因素对最终治疗效果均无显著影响。

　　申请人提供了RFID的相关技术资料，结合主机软件研究提供了与主机进行通讯的互操作性相关研究资料。申请人还提交了产品的可用性研究资料。

三、临床评价概述

　　该产品采用临床试验路径进行临床评价。申请人提交了三项境外临床数据。包括两项临床试验数据和一项临床经验数据，具体情况如下：

　　(一)试验设计

　　1. OFF MED试验

　　OFFMED试验为贝叶斯适应性设计的前瞻性多中心随机对照研究，试验设计为采用贝叶斯适应性设计进行多次期中分析以选择适当样本量。临床试验设计包括初探性研究(提供先验概率)与确证性研究，通过贝叶斯加权先验法及折现函数将初探性研究与确证性研究合并计算得到最终分析的后验概率P。初探性研究和扩展研究，分别入组80例和251例受试者，1:1入组，两组研究数据合并为完整队列。

　　临床试验采用假手术为对照，入选受试者为在术前3-4周至治疗后3个月停用抗高血压药物患者。样本量计算情况为根据初探性研究结果模拟15000次选出当后验概率至少为0.975(阈值)时，可控制研究的I类错误率控制在单侧0.025以内。

　　即当首次期中分析(入组210例)计算得到后验概率P <0.05时，试验为无效试验而终止;当0.05≤后验概率P≤0.975时，试验继续入组并进行第二次期中分析(继续入组至240例);当后验概率P>0.975时，试验实现主要有效性终点假设，停止入组。样本量最高入组例数为300例。主要评价终点随访时间(3个月)完成后，所有受试者允许用药，部分对照组受试者使用申报产品进行治疗(交叉队列)，该部分患者试验结果未纳入有效性的统计学分析，安全性分析结果可包括交叉后接受治疗的人群。

　　主要安全性终点为主要不良事件(MAE)在病人水平上的发生率。主要不良事件符合重点定义包括：随机分组后1个月内发生全因死亡率、肾病晚期、导致终末器官损伤的重大栓塞事件、需要介入的肾动脉穿孔、需要介入的肾动脉夹层、血管并发症(例如，需要手术修复、介入手术、凝血酶注射或输血的并发症)因高血压危象住院(与不依从BP药物或研究方案无关)，以及6个月时的肾动脉狭窄(RAS)，定义为血管造影核心实验室证实的血管造影直径狭窄>70%。次要安全性终点为术后即刻至1个月内手术安全性;术后3、6、12、24个月长期安全性。主要有效性终点为24小时动态血压监测测量的收缩压(ASBP)术后3个月的相对于基线的变化。次要有效性评价指标包括诊室收缩压(SBP)术后3个月的相对于基线的变化;ASBP术后3、6、12、24个月相对于基线的变化;SBP术后1、3、6、12、24个月相对于基线的变化;SBP术后1、3、6、12、24个月达到目标(SBP<140mmHg)的发生率;诊室舒张压(DBP)术后1、3、6、12、24个月相对于基线的变化;24小时动态血压监测测量的舒张压(ADBP)术后3、6、12、24个月相对于基线的变化;SBP术后1、3、6、12、24个月下降5、10、15、20mmHg的人群比例。

　　2. ONMED试验

　　ON MED试验为贝叶斯适应性设计的前瞻性多中心随机对照研究，试验设计为采用贝叶斯适应性设计进行多次期中分析以选择适当样本量。临床试验设计包括初探性研究(提供先验概率)与确证性研究，通过贝叶斯加权先验法及折现函数将初探性研究与确证性研究合并计算得到最终分析的后验概率P。初探性研究和扩展研究，分别入组80例和257例受试者，初探性研究为1:1入组，扩展研究为2:1入组。两组研究数据合并为完整队列。

　　临床试验采用假手术为对照，入选受试者为在使用降压药物但血压控制不佳(血压控制不佳的定义为：诊室收缩压SBP≥150mmHg且<180mmHg，诊室舒张压DBP≥90mmHg且24h平均动态血压ASBP≥140mmHg且<170mmHg)的高血压患者。样本量计算情况为根据探索性研究结果模拟15000次选出当后验概率至少为0.975(阈值)时，可控制研究的I类错误率控制在单侧0.025以内。即当首次期中分析(入组130例)计算得到后验概率P<0.05时，试验为无效试验而终止;当0.05≤后验概率P≤0.975时，试验继续入组并进行第二次期中分析(继续入组至175例);当后验概率P>0.975时，试验实现主要有效性终点假设，停止入组。样本量最多入组260例。部分对照组受试者使用申报产品进行治疗(交叉队列)，该部分患者试验结果未纳入有效性的统计学分析，安全性分析结果可包括交叉后接受治疗的人群。

　　主要安全性终点为主要不良事件(MAE)在病人水平上的发生率。主要不良事件符合重点定义包括：随机分组后1个月内发生全因死亡率、肾病晚期、导致终末器官损伤的重大栓塞事件、需要介入的肾动脉穿孔、需要介入的肾动脉夹层、血管并发症(例如，需要手术修复、介入手术、凝血酶注射或输血的并发症)因高血压危象住院(与不依从BP药物或研究方案无关)，以及6个月时的肾动脉狭窄(RAS)，定义为血管造影核心实验室证实的血管造影直径狭窄>70%。次要安全性终点为术后即刻至1个月内手术安全性;术后3、6、12、24个月长期安全性。

　　主要有效性终点为ASBP术后6个月的相对于基线的变化。

　　次要有效性评价指标包括SBP术后3个月的相对于基线的变化;ABPM术后3、6个月相对于基线的变化;SBP术后1、3、6个月相对于基线的变化;SBP术后1、3、6个月达到目标(SBP<140mmHg)的发生率;DBP术后1、3、6个月相对于基线的变化;ADBP术后3、6个月相对于基线的变化;SBP术后1、3、6、12、24个月下降5、10、15、20mmHg的人群比例;初探性队列SBP、DBP、脉压、心率术后36个月相对于基线的变化;初探性队列SBP术后36个月下降5、10、15、20mmHg的人群比例。

　　(二)试验结果

　　1.安全性评价指标

　　(1)主要安全性评价指标

　　主要安全性评价设计为OFFMED试验与ONMED试验共同评价，根据两个试验受试者入组顺序，随机入组的前253例受试者为主要安全性评价人群。

　　主要安全性指标在两个试验中均定义为术后1个月内主要不良事件(MAE)发生率，采用单组目标值法估算样本量。根据文献报道的其他肾脏介入试验的不良事件发生率，构建性能目标(PG)为7.1%，假设RDN手术后实际MAE发生率为3.5%，在显著性水平单侧α=0.05,、把握度(1-β)=0.80时，使用精确二项式检验计算样本量为253例。即当样本量为253例、单侧显著性水平单侧α=0.05时，最多可接受11例受试者发生MAE事件，因为此时使用精确二项式检验计算MAE发生率为4.3%，单侧95%置信区间上限为7.09%，达到的性能目标要求(小于7.1%)。试验结果显示主要安全性终点发生率为0.4%，单侧95%置信区间上限为1.9%。小于7.1%的性能目标(p值0.001)。