一次性使用多极肾动脉射频消融导管医疗器械产品注册技术审评报告(5/5)

　　(2) ON MED 试验 1)主要有效性评价指标

　　ON MED 完整队列未达到主要评价指标 ABSP 平均下降值组间差异的贝叶斯终点。根据初探性研究结果估算试验组与对照组血压下降差异为 μ=-5±12mmHg，试验结果显示实际实际μ=-0.03 mmHg(贝叶斯法 95%可信区间：-2.82 至 2.77)mmHg。由于初探性研究提供的先验分布高估了总体的试验特征，使得 I类错误概率 α 膨胀，需要提高判定成功的阈值(0.975)抵消先验分布的影响，实际上消除了使用先验分布调整样本量的优势。最终 ON MED 入组到方案规定的最大样本量，临床试验结果仍显示不符合主要有效性终点(P =0.5048<0.975)。2)次要有效性评价指标：

　　(三)临床经验数据

　　申请人提交了产品在欧盟等国家上市后的临床经验数据，包括全球 SYMPLICITY 登记研究(GSR)和海南博鳌真研数据。GSR 是一项前瞻性、多中心、单臂的开放标签登记研究，其中846 例使用申报导管产品，其余患者使用的是前代导管产品。使用申报产品的患者未出现严重不良事件或非预期不良反应，未发生重大栓塞事件，有效性数据如下：

　　该产品为海南博鳌真研项目之一，申请人在海南博鳌研究医院预计入组50名受试者，有13例中国受试者完成了6个月的随访，术后6个月时平均24小时动态收缩压较基线降低-6.3±10.2mmHg，门诊收缩期血压降低-9.3±15.1mmHg。试验中未出现严重的栓塞事件、肾动脉狭窄或肾动脉再介入，未报告研究相关的不良事件。

　　综上，OFFMED和ONMED两项临床试验达到了7.1%的主要安全性性能目标，合并GSR研究数据，共同证明了产品的安全性。OFFMED试验数据表明在无降血压药物影响的情况下，申报产品的临床可能受益为降低高血压患者的ASBP和SBP。

四、产品受益风险判定

　　受益：产品与本公司生产的肾动脉射频消融仪(型号：RDNG3A，软件发布版本：2)配合使用，适用于辅助治疗难治性高血压及药物不耐受的高血压患者。其中：难治性高血压定义为服用3种以上降压药物(含一种利尿剂)治疗3个月以上血压控制不佳的患者;药物不耐受是指药物禁忌或因药物不良反应而不能耐受服药的患者。

　　风险：可能发生血管内神经消融已知不良事件，包括：血管并发症(例如，临床上显著的腹股沟血肿、动静脉瘘、假性动脉瘤、大出血)，需要手术修复、介入手术、注射凝血酶或输血，需要介入的肾动脉穿孔，需要介入的肾动脉夹层，新发肾动脉狭窄，严重栓塞事件，导致终末器官损伤等。

　　申请人提交三项临床研究，包括境外开展的OFFMED、ONMED两项临床试验数据，以及临床经验数据SYMPLICITY登记研究(GSR)。三项临床研究数据共同验证了产品临床使用的安全性。

　　三项临床研究数据共同验证了产品临床使用的安全性。OFFMED、ON MED两项试验的前253例连续患者主要安全性复合终点发生率为0.4%，单侧95%置信区间上限为1.9%。达到7.1%的性能目标(P<0.001)。多数安全性事件是基于导管的动脉手术的典型事件，例如血管穿刺部位并发症。目前无证据表明申报产品治疗会带来肾损伤或需要临床干预的肾动脉事件。

　　此外，ONMED试验的初探试验(Pilot队列)的80例受试者试验结果显示试验组和对照组ASBP差值具有统计学意义(试验组下降平均值-9.3mmHg对比对照组下降平均值-1.6mmHg，P=0.004)。申请人阐述了ONMED临床试验在全队列人群中主要评价指标失败的原因，主要为术后对照组用药负担的增加提高了对照组受试者ASBP的平均下降值，导致组间差异无统计学意义。在全队列人群的补充分析中显示，RDN治疗组中，有更大比例的患者在3个月时达到SBP下降幅度≥5、10、15和20mmHg，且更大比例的RDN受试者在6个月时达到目标SBP。

　　根据申请人提供的申报资料，经综合评价，在目前认知水平上，认为该产品的上市为适用人群带来的受益大于风险。考虑到上述产品受益和风险，对申报产品的适用人群进行了进一步的限定，用于辅助治疗难治性高血压及药物不耐受的高血压患者。为保证用械安全,基于对主要剩余风险的规避，要求申请人在申报产品的说明书中提供了RDN治疗方法的患者选择说明及患者咨询的信息，需让患者充分了解产品的可能受益和风险，对患者进行充分告知，进一步控制产品临床风险。