I型胶原软骨修复产品技术要求及医疗器械注册要点

I型胶原软骨修复产品在我国属于第三类医疗器械注册产品，I型胶原软骨修复凝胶类产品，是指所用原材料限定于由动物（牛、猪、鼠、鱼等）的组织（皮肤、肌腱、骨骼等）提取、分离及纯化（交联或非交联）得到的I型胶原蛋白，可采用不同的物理、化学交联方法及其它工艺制备而成的凝胶状支架产品。本文为大家介绍I型胶原软骨修复产品技术要求及医疗器械注册要点。

1.I型胶原软骨修复产品描述

需全面描述产品I型胶原蛋白及其它成分的含量、纯度及来源，产品结构形式（产品组件的结构示意图和/或实物图）、主要成型工艺、工作原理、交付状态、灭菌方式及货架有效期等，以及区别于其他同类产品的特征等。

2.I型胶原软骨修复产品适用范围

适用范围的表述需客观、清晰，使用有明确定义或行业公认的术语或名词。I型胶原软骨修复产品一般用于限定面积的软骨缺损的修复，需明确预期手术术式、植入部位、缺损面积及与其组合使用的其它器械和医疗产品。

3.I型胶原软骨修复产品技术要求

产品技术要求需符合医疗器械产品技术要求编写指导原则、相关国家标准、行业标准和有关法律、法规的相应要求。在此基础上，注册申请人需根据产品的特点，制定确保产品安全、有效的技术要求。产品技术要求中试验方法需依据有关国家标准、行业标准、国际标准制订，或经过充分的验证。

3.1产品型号/规格及其划分的说明

列表说明产品的型号、规格，明确产品型号、规格的划分说明，明示产品组成及结构。推荐采用图示和/或表格的方式。

3.2性能指标

根据产品特性，选择适用的项目进行规定，例如外观（如性状、颜色）、可见异物、装量、胶原蛋白含量、复合成分含量（若适用）、总糖含量、脂肪含量、杂蛋白分析、水分、酸碱度、炽灼残渣、酸水解产物、色氨酸检查（去端肽时）、重金属总量和微量元素、添加剂（包括溶剂）残留、交联剂残留（若适用）、无菌性、环氧乙烷残留（若适用）、细菌内毒素等。建议设定凝胶化相关的性能。

若使用容器包装（如预灌封注射器），并包含配合使用的附件（如注射针），应制定相关适用的性能指标（如预灌封注射器性能指标、注射针性能指标，及推挤力、可注射性能等）。

4.产品组成成分表征

4.1型胶原蛋白鉴别

红外分光光度法、拉曼光谱法、特征多肽测定法、免疫印迹法、酶联免疫法等可用于胶原蛋白鉴别，宜选择一种或多种方法进行胶原蛋白来源动物种属和/或型别的鉴别。也可选择其他经验证的方法进行胶原蛋白的鉴别。

4.2胶原蛋白含量

胶原蛋白含量可用总蛋白含量和纯度计算。总蛋白含量的测定按照YY/T 1511附录A“凯氏定氮法蛋白含量测定”进行，或按照《中华人民共和国药典》“蛋白质含量测定法 第三法 双缩脲法”进行测定。若使用凯氏定氮法，需明确和验证氮转换为胶原蛋白的换算系数。

羟脯氨酸是胶原蛋白中含有的特异性氨基酸，分析测定羟脯氨酸含量后，可以计算出胶原蛋白的含量，可参照YY/T 0954《无源外科植入物 I型胶原蛋白植入剂》规定的方法进行。

4.3 总糖含量

参照《组织工程医疗器械 胶原蛋白》行业标准中的规定进行。

4.4脂肪含量

可参照GB 5009.6《食品安全国家标准 食品中脂肪的测定》的规定进行测定。

4.5伴生的其他类型胶原

与I型胶原伴生的其他型别的胶原对I型胶原自组装有影响，应评估和控制其在终产品中的含量，以确保产品批次间的一致性。其中，III型胶原作为I型胶原主要的伴生胶原，可以采用天狼猩红染色或者更精确的免疫组化、免疫荧光、ELISA等技术对I型和III型胶原进行鉴别与量化。

4.6重金属总量和微量元素

其中，重金属总量以铅（Pb）计。取胶原炽灼残渣下遗留的残渣，按照《中华人民共和国药典》0821重金属检查法第二法进行。

微量元素按照《中华人民共和国药典》 “原子吸收分光光度法”、“电感耦合等离子体原子发射光谱法”、“电感耦合等离子体质谱法”或相当的方法进行测定。

4.7有毒物残留

I型胶原提取制备过程中，可能存在有毒成分如三氯甲烷、过氧乙酸等残留。参照《中华人民共和国药典》相应检测方法进行测试。

4.8酸碱度

酸碱度（pH值）是影响胶原分子发生自组装的关键条件，pH为7.0-7.5 的胶原溶液可以顺利地形成凝胶且成胶时间和成胶效果不会受到明显的影响。按照《中华人民共和国药典》 四部通则0631的pH值测定法，取胶原凝胶前驱体溶液，采用酸度计测定pH值。

4.9外源性DNA残留

按照《中华人民共和国药典》四部3407外源性DNA残留量测定法“荧光染色法”或“定量PCR法”进行。或者参照YY/T 1876《组织工程医疗产品 动物源性生物材料DNA残留量测定法：荧光染色法》中规定方法测试。

4.10 α-Gal抗原残留

α-半乳糖基抗原（简称 Gal 抗原）是动物组织、器官移植到人体引起超急性免疫排斥反应的主要靶抗原，广泛存在于牛、猪和其他低等动物体内，人体由于有 2 个碱基错位变异而不表达 Gal 抗原，但人血清中存在高滴度的抗-Gal 抗体，因此当人体接受含有 Gal 抗原的组织或生物材料时就会引起补体介导的抗体依赖型细胞毒性效应，引起免疫排斥及免疫毒理反应。Gal 抗原缺失小鼠已被广泛应用于异种免疫原性评价。参照YY/T 1561《组织工程医疗器械产品 动物源性支架材料残留α-Gal抗原检测》中规定方法进行测试。

4.11 EO残留

对于经环氧乙烷灭菌后产品的EO残留量的可耐受接触限量，建议参考GB/T 16886.7《医疗器械生物学评价 第7部分：环氧乙烷残留量》中4.3.5.2的要求进行规定。