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无菌医疗器械注册之环氧乙烷灭菌工艺验证要求

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来源:飞速度医疗器械咨询  发布时间:2021-12-01  浏览:

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  环氧乙烷灭菌是化学灭菌法的一种,由于其对细菌、病毒、芽胞等绝大多数微生物均具有强大的灭菌作用,灭菌范围极广。加之环氧乙烷具有穿透性强、灭菌温度低、对产品基本无损(相对于辐照灭菌)等特点,成为目前医疗器械尤其是一次性使用医械的两大主流灭菌方法之一,在国内外无菌医疗器械注册产品灭菌中广泛使用 。

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  由于灭菌过程是一个特殊过程,过程确认是无菌保证的重要环节。环氧乙烷灭菌确认有半周期法、部分阴性法等不同方法,各方法侧重点不同,但均会涉及到微生物挑战器械、环氧乙烷残留、产品族分类等基本问题。本文从这些基本问题出发,对相关的概念和处理方法做介绍。

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  环氧乙烷灭菌确认的最主要目的,是要从微生物学角度证明过程的灭菌能力,因而确认中一个重要环节是制备和选择微生物挑战的具体形式,一般有以下三种微生物学挑战形式 :

  (a)产品生物负载(Bio-burden),即以正常产品的自然生物负载做为微生物挑战,其具体形式是产品本身 ;

  (b)内部过程监测器材(Internal Process Challenge Device, IPCD),是将生物指示剂(Biological Indicator, BI)放置于产品内部最难灭菌的部位而形成的 ;

  (c)外部过程监测器材(External Process Challenge Device, EPCD),是将生物指示剂放置于产品外部的某种载体中而形成的。

  上述 3 种挑战形式中,应证明其相对抗性关系为 IPCD ≥产品生物负载,理论上 EPCD 并非必需品,不用亦可。然而考虑到常规灭菌操作中,IPCD 的放置和取出需要两次拆开产品包装(如托盘、纸箱),会带来包装污染等潜在质量风险,且工作量也较大,使用 EPCD 是绝大多数人的选择。当使用 EPCD 时,同时需证明 IPCD 和 EPCD 之间的抗性关系为 EPCD ≥ IPCD。

  1.1相对抗性关系IPCD≥产品生物负载的证明

  此即BI合适性(the appropriateness of BI)的证明,通常有两种证明方法 :

  (a)生物负载法

  这种方法即通过测试产品的自然生物负载和BI的生物负载来比较,含数量上的比较和抗性上的比较。

  数量上的比较即比较BI的孢子计数值和产品上的自然生物负载值。

  抗性上的比较即比较不同菌种间的抗性差异。环氧乙烷灭菌中用到的BI是萎缩芽孢杆菌,其抗性强于绝大多数微生物,有充分的文献记载。值得注意的是,近年来自我国产的部分棉花中发现有砖火丝菌(Pyronema Domestica),其对环氧乙烷的抗性很强。故对我国产的棉花为原料的产品,应考虑进行砖火丝菌的相关检测,必要时以湿热灭菌法进行预处理。

  (b)无菌测试法

  这种方法是将产品和IPCD用同一个亚致死周期(Sub-lethal Cycle)灭菌,之后分别进行产品和BI的无菌测试。如果产品测试为无菌,而IPCD呈现出部分阳性结果,则说明同样的灭菌参数能对产品形成全杀灭,而不能对BI形成全杀灭,故能证明IPCD对灭菌过程的抗性强于产品本身的抗性。

  在存在砖火丝菌的情况下,由于产品很难被环氧乙烷灭菌,故产品无菌测试可能在相当强的过程参数下仍出现阳性结果。此时应考虑砖火丝菌的相关检测,同样,必要时以湿热灭菌法进行预处理。

  1.2相对抗性关系EPCD≥IPCD的证明

  这种证明方式相对简单,通常是将EPCD和IPCD经过同一个亚致死周期处理,然后比较其对灭菌过程的相对抗性即可。相对抗性的比较一般通过D值的计算来进行,D值越大,抗性越强。如果计算出的EPCD的D值大于IPCD的D值,则可证明EPCD的抗性强于IPCD的抗性。

  值得说明的是,有时会出现EPCD抗性略弱于IPCD的情况,对此ISO/TS 11135-2:2008指出,如果两种PCD的抗性差异小于20%,这两种PCD可视为等同。笔者建议在实际工作中,应尽量避免这种情况。

  根据上面的原理,如果需要引入新的PCD,也可将新PCD与原有PCD经过同一个亚致死周期处理,之后比较其抗性,来确定是否可以引入新PCD。

  该方法同时也是新产品引入时广泛运行的一种方法,即:当有新产品需要引入当前经过确认的灭菌过程的时候,可将BI放入新产品最难灭菌的部位,形成备选IPCD,将备选IPCD与已确认的PCD经过同一个亚致死周期处理,之后比较其抗性。如果备选IPCD的抗性弱于已确认的PCD,则说明新产品较之前的产品或PCD更容易灭菌,因而可以用当前的灭菌过程灭菌。

  2.1 D 值的计算方法

  如第 1 部分所述,在选择 PCD 时需要比较其抗性,具体的衡量指标是 D 值。D 值是指在既定条件下使测试微生物灭活 90% 的时间或剂量(对EO 灭菌而言是灭菌时间)。D 值的计算有 HSKP法、SMCP 法等方法,下面列出较常见的 SMCP法(Stumbo-Murphy-Cochran Procedure)的计算公式 :

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  r为测试为阴性的BI个数。

  2.2 D值的意义

  D值是有重要意义的指标,如上所述可以比较PCD对灭菌过程的抗性。不同的PCD经过亚致死周期后可根据上面的公式计算D值,D值越大,PCD抗性越强。

  同时D值也可用来估算所需的灭菌时间。D值实际上体现的是生物负载下降一个对数值所需的灭菌时间,即生物负载下降101所需的灭菌时间。假设PCD的生物负载为106,在半周期法中,PCD应被全部杀灭,因而半周期的灭菌时间应等于6倍D值或更长。全周期和常规灭菌时间加倍,即等于12倍D值或更长。

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